胃食管反流疾病的食管酸碱度-阻抗监测和症状分析

1、胃食管反流疾病的食管酸碱度-阻抗监测和症状分析：间断治疗病人的研究¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾Frank Zerbib, M.D., Ph.D.,1 Sabine Roman, M.D.,2 Alain Ropert, M.D., Ph.D.,3 Stanislas Bruley des Varannes, M.D., Ph.D.,4 Philippe Pouderoux,

2、 M.D., Ph.D.,5 Ulriikka Chaput, M.D.,6 Fran¸cois Mion, M.D., Ph.D.,2 Eric V´erin, M.D., Ph.D.,6 Jean-Paul Galmiche, M.D., F.R.C.P.,4 and Daniel Sifrim M.D., Ph.D.7¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾前

3、言：复合食管酸碱度-阻抗监测使得可以探测出几乎所有酸性和非酸性胃食管反流。但是，非酸性反流对于症状的病因尚不明了。本研究的目的就是评估这项技术对于间断接受离子泵抑制剂治疗时疑有反流病人的诊断作用。病人和方法：分析了来自7个（医疗）学术中心的150个可能与胃食管反流有关症状的纪录。使用阻抗（Sandhill，科罗拉多）从视觉探测到反流，然后用酸碱度计定性为酸性或非酸性反流。分析症状和反流之间在时间上的关系：症状相关概率95%被考虑为阳性相关的指征。结果：包括了150个病人，102个女性（平均年龄52±14岁，范围16-84岁）。在中断离子泵抑制剂的79个病人中，5个病人在记录期间未报告

4、任何症状。74个有症状的病人中发现41人为阳性症状相关概率（55.4），包括23人为酸性反流（31.1%），3人为非酸性反流（4.1%）以及15人为酸性和非酸性反流（20.3）。在接受离子泵抑制剂治疗病人组中（人数=71，46个女性，平均年龄51±15岁）， 在研究当中11人无症状，在60个有症状的病人中22人为阳性症状相关概率（36.7%），包括3例酸性反流（5%），10例非酸性反流（16.7）和9例酸性和非酸性反流（15%）。和非酸性反流相关频率最高的症状是反胃和咳嗽。结论：将阻抗加到酸碱度监测改善了诊断结果，使得症状分析优于单纯使用酸碱度计，主要是应用于接受离子泵抑制剂治疗的病

5、人。这个改善了胃食管反流疾病诊断价值的效果有待于结果研究的考察。(Am J Gastroenterol 2006;101:18)¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾前言反流的酸成分在胃食管反流疾病的病生理中的角色已经由实验和食管酸碱度监测的研究所证实。考虑到症状和粘膜改变，酸的关键作用被酸抑制治疗对于粘膜愈合以及症状缓解的明显疗效所强化。但是有些胃食管反流疾病的病人对于足够剂量的酸

6、抑制治疗的反应很差，提示在食管内或反流物中还有其它因素在胃食管反流疾病的病因中另外在起作用。食管酸碱度监测不能探测到所有的胃食管反流，特别是在反流物中的酸很少或根本没有的时候。多通道腔内阻抗监控是最近开发的可以有效探测所有反流，液体，气体或混合性反流发生的技术。当和酸碱度监测结合使用时，它可以辨别出反流发作是酸性还是非酸性，并且被胃食管反流疾病领域的专家委员会考虑作为探测和分辨胃食管反流的最佳工具。复合酸碱度-阻抗记录能够在走动的生理状态下探测非酸性反流和分析相关的症状。最近的在健康人身上进行的走动性研究已经显示了非酸性反流代表了由阻抗探测到的所有胃食管反流的40-60%。在胃食管反流及病人患

7、者身上得到的第一批数据提示非酸性反流可能是接受离子泵抑制剂治疗病人的一些症状比如慢性咳嗽和反胃的病因。一些最近的数据提示非酸性反流可能也是接受离子泵抑制剂治疗的病人症状持续存在的原因，但是非酸性反流和酸碱度-阻抗在临床设置中使用的关联性仍然不清楚。2003年在法国和比利时创建了一个协会，其目标是借助一些会员和训练课程使酸碱度-阻抗监测的使用和分析统一（标准）化。我们的合作小组最近发表了参考值。在同一时期内，相当人群数目的病人被转诊到我们的中心接受了检查研究，或者（a）为了诊断的目的，病人中断治疗；或者（b）部分或完全对离子泵抑制剂无反应。我们在这里报告了我们为了评估酸碱度-阻抗记录得临床应用所

8、进行的150个以非酸性为主的反流及其在怀疑有胃食管反流疾病患者身上的相关症状的评估。病人和方法病人包括了7个医疗中心在2003年11月和2005年10月之间提示或潜在具有和胃食管反流疾病有关症状的病人。排除标准为：胸部，食管或胃手术历史，原发或继发严重食管运动紊乱（如失弛缓，硬皮病）。病人被分成两组：第一组包括的病人至少10天没有接受任何抗分泌治疗，第二组包括的病人接受离子泵抑制剂治疗。在第二组中，病人或者具有以前由内窥镜和/或酸碱度检查（症状对离子泵抑制剂有抗药性）证明为胃食管反流疾病，或者至少在进行阻抗-酸碱度检查前2周服用离子泵抑制剂，症状持续存在。所有病人或者服用双倍的离子泵抑制剂（每

9、天两次omeprazole 20毫克，lansoprazole 30毫克，rabeprazole 20毫克，pantoprazole 20毫克，esomeprazole 40毫克）或单剂量的esomeprazole( 40毫克 o.d.(每晚)。阻抗-酸碱度设备使用侦探多通道腔内阻抗移动系统（科罗拉多州Highland Rnach 的Sandhill科学公司产品）执行食管阻抗-酸碱度监视。这个系统包括带有阻抗-酸碱度放大的便携式数据记录器和含有一个锑酸碱度电极和位于距导管尖端2，4，6，8，10，14，16和18厘米处的8个阻抗电极的导管。每对相邻的电极代表一个阻抗测量节段，2厘米长，相当于一

10、个记录通道。阻抗放大器输送1-2千赫兹范围内的的交流电压，电流随腔内阻抗的变化而变化。6个阻抗和酸碱度信号记录在50赫兹128兆字节的压缩存储卡用于分析。检查方案一夜禁食以后，对门诊病人进行检查。在开始记录以前，使用酸碱度为4.0和7.0的缓冲溶液校正酸碱度记录仪。 在食管测量术的LOS定位以后，阻抗-酸碱度导管在局部麻醉下通过食管放置在食管体内纪录LOS上5厘米处的酸碱度和3，5，7，9，15和17厘米处的阻抗。 让病人回家并鼓励他们维持正常活动，睡眠的是见一见找他们的正常时间进食正常的饮食。在白天他们被要求保持直立体位，仅在平时的睡眠时间躺下。数据记录以上的事项标记物记录下症状，进餐时间和

11、体位变化。数据分析储存在压缩存储卡上的数据下载到个人电脑上使用辅助软件（Sandhill 科学公司的生物分析5.0.9版）进行可见的分析。在检查之前，从各个医疗中心来的检查者参加一系列的学习班。旨在使用阻抗-酸碱度进行的胃食管反流直观的分类。组织这些课程是为了减少观察者之间的变异和改善对阻抗-酸碱度轨迹的解释。 分析包括单个反流的识别，计算和分类，排空时间的测量（食物糜团和酸碱度排空），以及时到最终接触的量和酸度。反流发作的定义。液体反流被定义为阻抗从远端（在LOS水平）开始后退50%并传播到至少临近2个近端阻抗测量区。只有在液体反流持续至少3秒才计数。气体反流被定义为阻抗的快速（3千欧姆/每

12、秒）增加到大于5000欧姆，再无吞咽动作时同时发生在至少2个食管测量段。混合液-气体反流被定义为气体反流发生在液体反流期间或之前。 没有液体的气体反流（打嗝）被分开考虑，不能用酸碱度分类。 反流发作由酸碱度仪根据最近公布的关于胃食管反流探测和定义的一致报告分为酸性，软酸性或弱碱性。（i）酸性反流：酸碱度小于4的胃液反流，可以使食管的酸碱度降低到4以下，或反流发生时食管的酸碱度已经在4以下；（ii）弱酸性反流：引起食管酸碱度在4和6.5之间的反流；（iii）弱碱性反流：在反流期间食管酸碱度的最低点不下降到6.5以下的反流。波尔图一致的定义的轻微的修改被用来区别弱酸性和弱碱性反流，以酸碱度6.5代

13、替酸碱度7作为两者之间的极限。对于症状分析，不可能区分弱酸性和弱碱性反流。因此，“非酸性反流”指的是弱酸性和弱碱性反流，即所有在反流发作期间食管酸碱度最低点没有降低到4以下的反流发作。胃食管反流参数。所有反流的事项在直立位和平卧位进行分析，从阻抗和酸碱度记录中获取下列参数：反流发作次数，食物糜团接触（反流时间分钟和反流百分比时间），近端幅度（达到15厘米阻抗测量点的反流），以及食物糜团排空时间的中位值。进餐被排除在分析之外。总共24小时的食管的酸接触（%）被定义为酸碱度低于4的全部时间除以检查监视时间。 为了比较，从近来在一组对72个正常个体进行的非标准饮食的异常条件下的研究获得正常值。仅用来

14、作为对比，非酸性反流被划分为弱酸性和弱碱性反流。在设个系列中获得的95%的值被认作正常值的上限。症状-反流相关分析。使用症状指数和症状相关概率进行单独的分析。使用的软件允许将症状分成和酸性反流相关以及和非酸性反流相关（包括弱酸性和弱碱性反流）。如果病人被记录下不同种类的症状，对每个症状分别进行单独的分析。使用专用软件（来自瑞士苏黎世大学医院的Radu Tutuian医生的礼物）通过将24小时的酸碱度数据分成连续的2分钟的节段来计算酸性和非酸性反流的症状相关概率。对于每一个2分钟的节段要确定是否有反流和症状的发生。建立一个2 X 2的相依表，将伴有或不伴有症状和反流的2分钟节段制成表格。用卡方检

15、验来计算偶然带来的观测分布的概率。症状相关概率以（1-p）X 100%来计算，当不小于95%为阳性时考虑为阳性。生物观察软件被用来计算症状指数。根据这个软件的设置，如果症状在法流发作后的5分钟的视窗内出现，被认为和反流相关。症状指数被定义为和反流相关的症状数目除以总的症状数目。如果不小于50%，称之为阳性症状指数（即至少一半的症状和反流有关）。统计分析因为数据不是正态分布，所以以中位数和百分位的值表示（第25，75和95个百分点）。结果脱离治疗的病人本组包括79个病人，56个妇女（79.9），年龄的中位数为52±13岁，范围为18-82岁。在检查监视期间，73个病人（93.7%）报告

16、至少有一个症状，50个病人（63.2%）报告有两个不同类型的症状，26个病人（32.9%）报告有三个不同类型的症状。反流事项的数目和特点。在酸碱度-阻抗检查期间探测到的不同类型的胃食管反流事项的数目显示在图1。反流的总数（中位数为45）以及酸（22），弱酸（8）和弱碱（1）反流的中位数和观察到的正常值极为相似（分别为44，22，11和3）。具有异常值的病人数显示在表1。6个（20.2%）和15个（18.9%）的受试者分别具有高于正常值得的反流总数和酸反流的数目。20（25.3%）和17（21.5%）的受试者的食管对容积（食物糜团接触）和酸的接触分别高于正常值。然而，具有异常弱酸和弱碱反流的数目

17、要低得多（数目=5.63%）。图1. 正常受试者（人数=72）和脱离离子泵抑制剂治疗的受试者（人数=79）以及接受离子泵抑制剂治疗的受试者（人数=71）的胃食管反流的数目和类型。条形框代表中为数，线条代表第25和75个百分点。括号里的数字为第95个百分点的值。（图略）表. 具有胃食管反流异常值得病人数以及食管对容积和酸的接触与一些列正常受试者的比较第一组（脱离离子泵 第一组（接受离子泵抑制剂治疗）79人 抑制剂治疗71人反流总数7516（20.2%） 6（8.4%）酸性反流数目5015（18.9%）1（1.4%）弱酸性反流数目33 5（6.3%）24（33.8%）弱碱性反流数目15 5（6.3

18、%）6（8.4%）食管酸接触5%17 (21.5%)5 (7.0%)食管食物糜团接触2%20 (25.3%) 15 (21.1%)症状反流相关。74个受试者在阻抗-酸碱度检查期间报告有症状发生。41个有症状的受试者（55.4%）呈现阳性症状相关概率。和酸有关的症状以及非酸性反流显示在图2。如图3所示，酸碱度-阻抗监视检查可以在4.1%的未曾做过单纯酸碱度检查的病人的反流和症状之间建立一个临时的关系。如表2所示，打嗝（数目=6，31.6%）和咳嗽（数目=6，15.7%）是和非酸性反流有关的最常见的症状。这个结果和使用症状指数考虑症状-反流的关系时的结果非常相似，症状指数仅在8个（10.8%）未曾

19、做过单纯酸碱度检查的病人显示阳性（50%）（图3）。作为一个整体，42（56.8%）个受试者的症状指数为阳性，24（32.4%）人仅有酸性反流，8（10.8%）人仅有非酸性反流，10（13.5%）人两者皆有。根据症状指数分析，45.9%的有症状受试者的症状和酸型反流相关，24.3%和非酸性反流相关。在这组受试者中，症状相关概率和症状指数的一致性较差（卡巴值为0.39）。图2. 未接受离子泵抑制剂患者的症状-反流相关第一组，79人未接受治疗病人无症状，5人阴性症状相关概率33人（44.6%）有症状，74人阳性症状相关概率41人（55.4%）酸性和非酸性返流15人（20.3%）仅非酸性返流3人（4

20、.1%）仅酸性返流23人（31.1%）全部酸性返流38人（51.4%）全部非酸性返流18人（24.4%）图3. 记录阻抗增加的值和单纯酸碱度症状分析比较。灰色代表和酸反流相关的部分（测量到酸碱度降低到4以下），黑色代表额外的症状和非酸性反流相关（仅由酸碱度-阻抗探测到），未接受过单纯酸碱度检查的病人。（图略）表2. 74个中断离子泵抑制剂治疗的有症状病人的症状-反流相关性（%） 病人 SAP(+)AR SI(+)AR SAP(+)NAR SI(+)NAR （数目） (%) (%) (%)(%)咳嗽38 12（31.6） 10（26.3） 6（15.7） 3（7.9）反流32 13（40.6）

21、14（43.8） 3（9.4） 7（21.9）烧心30 7（23.3） 13（43.3） 3（10） 4（13.3）打嗝 19 10（52.6） 6（31.6） 6（31.6） 1（5.2）胸痛 10 3（33.3） 2（20.0） 10（10.0） 0（0）上腹痛 9 2（33.3） 2（22.2） 0（0） 0（0）咽痛 6 2（33.3） 2（33.3） 0（0） 0（0）哮喘 6 0（0） 1（16.7） 0（0） 1（16.7）恶心 3 1（33.3） 0（0） 0（0） 0（0）SAP=症状相关概率；SI=症状指数；AR=酸性反流；NAR=非酸性反流反流发作数量和症状相关性的关系。

22、在3个仅有非酸性反流症状相关概率阳性的病人当中，无一人有异常的反流总数或弱碱性反流，1人有一些高于正常值的弱酸性反流。第二组：接受离子泵抑制剂治疗的病人本组包括71个病人，46个（64.8%）妇女，年龄中位数为51±15岁，范围为16-84岁。68个病人接受双倍剂量的离子泵抑制剂治疗，3人接受单剂量治疗(esomeprazole40毫克 o.d.(每晚)。在监视期间，60个病人（84.5%）报告了至少1种症状，44个病人（62.0%）报告了2种不同类型的症状，18个病人（25.3%）报告了3种不同类型的症状。反流事项的数目和特点。在酸碱度-阻抗检查期间探测到的不同类型的胃食管反流事项

23、的数目显示在图1。反流的中位数和观察到的正常值极为相似（分别为43 和44）。但是酸性反流的中位数很低，而弱酸性反流的中位数明显的高于正常值（分别为3和20）。弱碱性反流的中位数和正常值（中为数为3）相似。具有异常值的病人数显示在表1。24个（33.8%）的受试者具有非常高的弱酸性反流。15个（21.1%）和5个（7.0%）的受试者的食管对容积（食物糜团接触）和酸的接触分别高于正常值。症状反流相关。60个受试者在阻抗-酸碱度检查期间报告有症状发生。21个有症状的受试者（36.7%）呈现阳性症状相关概率。和酸有关的症状以及非酸性反流显示在图4。如图3所示，酸碱度-阻抗监视检查可以在16.7%的未

24、曾做过单纯酸碱度检查的病人的反流和症状之间建立一个临时的关系。如表3所示，反流（数目=13，35.1%）和咳嗽（数目=5，20.8%）是和非酸性胃食管反流有关的最常见的症状。图4. 接受离子泵抑制剂患者的症状-反流相关第二组，71人接受治疗病人无症状，11人阴性症状相关概率38人（63.3%）有症状，60人阳性症状相关概率22人（36.7%）酸性和非酸性返流9人（15%）仅非酸性返流10人（16.7%）仅酸性返流3人（5%）全部酸性返流12人（20.0%）全部非酸性返流19人（31.7%）表3. 60个接受离子泵抑制剂治疗的有症状病人的症状-反流相关性（%） 病人 SAP(+)AR SI(+)

25、AR SAP(+)NAR SI(+)NAR （数目） (%) (%) (%)(%)烧心41 2（4.9） 2（4.9） 3（7.5） 4（9.8）反流24 7（18.9） 4（10.8） 13（35.1） 13（35.1）咳嗽38 1（4.2） 0（0） 5（20.8） 0（0）胸痛 13 0（0） 0（0） 1（7.7） 1（7.7） 咽痛 7 0（0） 1（14.2） 0（0） 0（0）上腹痛 6 0（0） 1（16.7） 0（0） 0（0）打嗝 2 1（50.0） 0（0） 1（50.0） 0（0）哮喘 2 1（50.0） 1（50.0） 1（50.0） 1（50.0） 恶心 1 0（0

26、） 0（0） 0（0） （100.0）SAP=症状相关概率；SI=症状指数；AR=酸性反流；NAR=非酸性反流当症状-反流的关系和症状指数一起考虑时，非酸性反流的阳性相关仅在20个（33%）未曾做过单纯酸碱度检查的病人显示。作为一个整体，26（43.3%）个受试者的症状指数为阳性，3（5.0%）人仅有酸性反流，20（33.3%）人仅有非酸性反流，3（5.0%）人两者皆有。根据症状指数分析，8%的有症状受试者的症状和酸型反流相关，38.3%和非酸性反流相关。在这组受试者中，症状相关概率和症状指数的一致性较差（卡巴值为0.26）。反流发作数量和症状相关性的关系。在10个仅有非酸性反流症状相关概率阳

27、性的病人当中，一人有异常的反流总数或、，一人有弱碱性反流，四人有一些高于正常值的弱酸性反流。讨论在这个多医疗中心使用标准24小时活动酸碱度-阻抗技术的研究中，4.1%中断治疗和16.7%接受治疗的病人分别在症状和单纯非酸性反流之间可以建立暂时的关系。 与单纯记录酸碱度相比，这几组病人代表了这项技术增加了诊断的病例。此外，我们还显示了反流和咳嗽是这些可疑胃食管反流疾病患者和非酸性反流相关的最主要症状。酸碱度-阻抗监视在日常工作中的开发还在非常早期的阶段，的确，酸碱度-阻抗纪录的分析非常耗时，需要经验。虽然涉及7个医疗中心，我们还是努力尽可能的是这项技术标准化，统一一致。例如，所有的研究人员参加了

28、目的在于使用相同的定义和分析标准的培训班。两种方法可以用来建立反流和症状的关系，即症状相关概率和症状指数。因为症状相关概率目前被认为是表现症状合法流发作之间临时关系的最好方法，所以症状相关概率是我们在给病人分类使用的主要指标。然而，由于症状指数是简单，容易确定和了解的参数，我们也以此为根据表示我们的结果。作为分析前期工作主要采用的症状发作前2分钟的视窗，已经显示出是最合适的，至少对于胸痛病人来说是最合适的。但是我们也使用症状发作前5分钟的视窗，更适合于那些没有突然发作的症状。大时间单位的视窗也可以和其他的阻抗-酸碱度检查比较。在本研究中，和以前类似的研究一样，两种方法在中断治疗和接受治疗病人表

29、现的一致性很差（卡巴值分别为0.26和0.39）。被转诊到我们医疗中心寻求诊断的中断离子泵抑制剂治疗的病人人数在怀疑有胃食管反流疾病的诊断但没有典型症状的病人中非常有代表性。其中的许多人表现为非典型症状，内窥镜检查没有粘膜破损的证据，虽然在这项研究中不要求包括内窥镜检查。征集的病人类型表明仅有21%的病人有食管异常的酸接触。本组病人和离子泵抑制剂治疗有效或离子泵抑制剂试验治疗有效的病人大体一致。关于“接受离子泵抑制剂治疗”组，尽管接受了足够量的酸抑制治疗，他们既有非典型症状，又有典型症状。对离子泵抑制剂治疗不敏感可能有不同的原因，包括对酸的控制不力。因此，有人一直主张在治疗期间对这些病人进行反

30、流检查。但是，一些作者报告在这种状况下酸碱度监视的结果非常低。在中断治疗的病人中，超过50%的有症状患者在检查日期间有和酸性反流相关的症状，不是特别令人吃惊的典型症状（烧心和反流）以及非典型症状（咳嗽）。在这组病人中，24%的有症状患者有和非酸性酸反流相关的症状。就我们所知，这是第一个对这样的病人进行和非酸性反流相关的症状进行24小时活动检查的报告。最常见的相关症状是打嗝和咳嗽，其次为烧心和反流。Bredenoord等人已经报告了一组32个病人，15%的症状和非酸性反流相关。我们的结果与此一致，因为我们观察大约10%的受试者烧心和反流与非酸性反流的症状相关概率为阳性。最近，Sifrim等人报告

31、了22（23）个精心挑选的未接受离子泵抑制剂治疗的病人中的咳嗽和非酸性反流的症状相关概率有5个阳性，而在我们的受试者当中仅有15.7%发现有阳性相关。除了病人的选择，这个低的阳性率可能和探测咳嗽发作的方法有关：在Sifrim的研究中使用的测压术，我们的研究中使用的是由病人激活的传统事项标记法，结果显示事项标记法仅适用于40%的咳嗽事项。如果未接受离子泵抑制剂治疗的病人的症状和非酸性反流相关，请注意我们研究中的大多数病人的酸性和非酸性症状相关概率都是阳性，并且仅有4.1%的症状和非酸性反流相关。使用症状指数这部分病人的阳性相关性稍微升高（10%）。最后，在临床实践中，中断离子泵抑制剂治疗的病人结

32、合了酸碱度-阻抗检查，在反流和症状之间建立起的暂时关系比传统的酸碱度纪录仅高5-10%。非常相似的结果近来也有报道。根据对比，在这组病人当中，对于酸性反流的症状相关概率的分析相当有效，在50%以上的受试者先是相关性，而仅由20%具有异常食管酸接触，因此显示出以实际上属于胃食管反流疾病范围的所谓高敏感食管为普遍。这些发现强调了症状分析在解释酸碱度数据时的重要性。如果处理得合适，阻抗监视对于增加诊断小有帮助。来自接受离子泵抑制剂治疗的病人的结果则有所不同。首先，大多数病人（三分之二）在检查期间有症状，通过酸碱度-阻抗活动监视检查可能和胃食管反流的类型无关。因此在这些病人中，作为症状病因的胃食管反流疾病的假设应该舍弃。第二，16.7%（症状相关概率阳性）到33.3%（症状指数阳性）的病人的症状仅和非酸性反流有明显的暂时性相关性。这些结果和近来Mainie等人的报告一致，他们观察的37%的病人的非酸性反流的症状指数为阳性。反流（35%）和咳嗽（21%）是和