小容量注射剂卡式瓶包装生产工艺研究

1、2008年 第29卷 第6期医药工程设计· ·Pharmaceutical & Engineering Design 2008, 29(6制药装备应用与研究小容量注射剂卡式瓶包装生产工艺研究梁志兴(甘肃成纪生物药业有限公司,甘肃天水741020小容量注射剂的卡式瓶包装有别于传统的安瓿瓶包装形式,这种区别不仅表现在包装材料有着质的区别而且也表现在生产工艺过程及其质量控制也存在有明显的区别。小容量注射剂;卡式瓶;生产工艺研究中图分类号: TQ460.5文献标识码: A文章编号: 1008-455X(2008 06-0029-03Research of Card Bott

2、le Packaging Process for Small Volume InjectionLiang Zhixing(Gansu Cheng Ji Biological Pharmaceutical Co., Ltd Tianshui, 741020Abstract : The pack of small volume injection with card bottle is different with that with ampere bottle. In this article, it was indicated that this difference expresses no

3、t only in the quality of the packing material, but also in the production process and quality control.Keywords : small volume injection ; card bottle; research of production process收稿日期:2008-08-11作者简介:梁志兴(1968-,男,工程师,从事药品生产质量管理。Tel:0938-* E-mail: l z x65663 。1综述1.1小容量注射剂几十年来一直是采用安瓿瓶包装,安瓿瓶具有成本低廉、密封性好

4、、供应充足、生产工艺成熟等优势,到目前为止绝大多数的小容量注射剂品种还是采用安瓿瓶包装。但安瓿瓶在使用过程中的严重缺陷1使得我们不得不在不断的努力寻找其可替代包装形式,卡式瓶(又称为笔式注射器用硼硅玻璃套筒2就是一种近年来出现的能很好的避免安瓿瓶在使用过程中存在的严重缺陷的可替代小容量注射剂的包装形式。1.2卡式瓶与安瓿瓶在构造上有很大的差别,安瓿瓶在生产过程中装药液后采用的是对瓶口进行热熔拉封密封,而卡式瓶采用的是一端为胶塞加铝盖密封,另一端用活塞密封,这就造成了采用卡式瓶包装的小容量注射剂生产工艺过程有别于采用安瓿瓶包装的小容量注射剂的生产工艺过程。现针对小容量注射卡式瓶包装的生产工艺过程

5、中的相关方面进行研讨。关键词摘要2小容量注射剂安瓿瓶包装的生产工艺特点2.1用安瓿瓶包装的小容量注射剂因有成熟的灭菌工艺和设备,所以绝大多数都是采用最终灭菌工艺来生产产品,具体工艺流程如图1所示3。2.2需要强调的是安瓿瓶的封口是用高温火焰对瓶口进行热熔拉封,为了检出安瓿瓶封口时出现的封口不严产品,因此在工艺流程中增加了检漏工序,一般都设在灭菌设备中完成,对灭菌结束的产品进行抽真空,一般采用的真空度为0.07MPa ,再注入色水,平衡真空,对于封口不严的安瓿瓶将会吸入色水使瓶内药液显色水颜色,在灯检时检出,从而确保每批出车间产品均密封良好。因此真空检漏在安瓿瓶包装的小容量注射剂工艺流程中是必不

6、可少的、非常重要的工序。3小容量注射剂卡式瓶包装的生产工艺特点3.1小容量注射剂卡式瓶包装的生产工艺因采用的卡式瓶的结构区别于安瓿瓶而不同于安瓿瓶包装的生产工艺,采用最终灭菌生产工艺的工艺流程如图2所示。3.2卡式瓶包装的小容量注射剂因瓶底采用的是活塞密封,明显区别于传统安瓿瓶瓶口熔封的密封方式,那么卡式瓶包装的小容量注射剂产品能否用传 统的灭菌方式呢?通过多次实验发现,卡式瓶包装的小容量注射剂在灭菌时出现崩塞现象,所谓崩塞就是卡式瓶的活塞在水浴灭菌过程中出现的向外有部分位移或全部脱离瓶体的现象。出现崩塞的原因主要是灭菌结束降温阶段瓶内温度要大于瓶外温度,致使瓶内压力大于瓶外压力,而使活塞向外

7、位移,位移多少主要与活塞和卡式瓶的公差配合、活塞和卡式瓶材质等因素有关。为了解决这一问题目前有二种解决方法。3.2.1通过调整水浴灭菌柜灭菌工艺参数来解决。本公司采用的是YXQ.EAK-2.5-SG 型水浴式安瓿检漏灭菌柜,图3为卡式瓶121 20分钟的灭菌趋势图。图3121水浴灭菌压力及温度曲线示意图在原设备工艺参数值的执行下,图中ABCDE 为温度曲线,A1B1C1D1为压强曲线,可明显看出灭菌柜中的压强随着温度的升高而升高,当达到工作压强B1点时通过排气进行卸压并维持在工作压强附近,也就是压强曲线的B1C1段,对应于温度曲线的灭菌曲线BC 段。当灭菌结束进入降温CD 阶段,灭菌柜内的压强

8、会急剧下降,为了防止爆瓶,通过适当补充压缩空气使灭菌柜内的压强缓慢下降。在多次卡式瓶包装的小容量注射剂灭菌过程中均出现了大量的崩塞现象,经对灭菌曲线、设备灭菌过程原理及活塞受力进行分析后,为了防止崩塞,对设备工艺技术参数进行了修改,在降温阶段通过加强补气确保柜体内压强持续保持在工作压强状态,直到降温结束,排水时再同时降压。修改后的温度图1安瓿瓶包装的小容量注射剂工艺流程图及环境区域划分图图2卡式瓶包装小容量注射剂工艺流程图及环境区域划分图饮用水反渗透离子交换纯化水注射用水蒸馏卡式瓶原料配制理瓶过滤粗洗粗滤精洗精滤过滤干燥灭菌灌装*冷却*轧盖*加活塞*清洗、灭菌活塞铝胶复合盖灭菌灯检贴签/印字包

9、装入库说明书纸盒标签纸箱 2008年 第29卷 第6期医药工程设计· ·Pharmaceutical & Engineering Design 2008, 29(6曲线还是ABCDE ,而压强曲线变为A1B1C1E1F1,实践证明修改后的灭菌设备对减少崩塞现象有很好地效果。3.2.2通过施加外力阻止活塞外出。卡式瓶包装的小容量注射剂在整个灭菌过程中瓶内经过升温升压保温保压降温降压的过程,在这一过程中当瓶内压强高于瓶外压强时活塞的受力情况如图4所示。图4当P1>P2时卡式瓶活塞受力分析胶垫铝盖卡式瓶药液活塞F 1瓶内对活塞的压力F 2瓶外对活塞的压力F 3欲施加

10、的外力f 活塞与瓶壁的摩擦力P 1瓶内压强P 2瓶外压强当P1>P2时,如果F1>F2+f ,那么活塞将被推动向外移动形成崩塞,但当给活塞加以外力F3阻止活塞向外移动,那么就会形成F1= F2+ f + F3,这样活塞就不会向外移动,从而避免崩塞的发生,具体做法可为对装卡式瓶的灭菌盘加盖并固定使卡式瓶的活塞在灭菌过程中没向外位移的余地,当瓶内温度下降到某一温度以下时:F1不大于F2+f ,这时活塞将不会再向外移动,这样就彻底解决了崩塞问题,从而提高了灭菌产品的合格率。3.3卡式瓶包装的小容量注射剂的检漏问题3.3.1前面我们强调过用安瓿瓶包装的小容量注射剂产品必须有个真空检漏工序,

11、剔除密封不严的不合格品,那么真空检漏能否也适用于同是小容量注射剂的卡式瓶包装的产品呢?经过多次试验,分别用0.07、0.05、0.03、0.02、0.015和0.01MPa 真空度进行灭菌后抽真空试验,并用卡式瓶和胶塞进行硅化和不硅化进行平行试验,结果表明随着所采用的真空度的减小崩塞现象依次减少,经硅化的产品崩塞现象严重于不硅化的产品,但既使是采用0.015MPa 和0.01MPa 真空度的产品崩塞现象也超过了半数,依此试验表明,传统的真空检漏工艺不适合卡式瓶包装的小容量注射剂产品,那么卡式瓶包装的小容量注射剂如果不进行检漏,那又是如何能确保所包装的药液在产品有期内不会发生渗漏或其它质量劣化的

12、现象发生呢?大家都知道,安瓿瓶包装的小容量注射剂采用真空检漏的主要目的就是要保证出车间的产品是密封良好的,能确保所包装的药液在有效期内质量持续符合质量标准,那么如果我们能有效证明小容量注射剂的卡式瓶包装形式也是密封良好的,且能确保所包装药液在有效期内符合质量标准,达到了同样的目的,也就是说,卡式瓶包装的小容量注射剂的生产工艺是可以不采用真空检漏的。3.3.2卡式瓶瓶口的密封方式为胶塞(垫和铝盖,这种密封方式同原抗生素瓶瓶口的密封方式,这种密封方式主要是通过铝盖将胶塞和瓶口上沿强压密合来实现的,实践证明采用这种密封方式的合格产品是非常可靠的,能实现密封良好。卡式瓶瓶底的密封方式为活塞与卡式瓶壁密合进行密封,这种密封方式类似于一次性注射器,用在内包材上还是近几年才出现的,除了卡式瓶还有预灌封注射器。那么如何来证明活塞这种密封方式能够实现密封良好呢?卡式瓶包装方式是否密封良好可以用泄漏试验4来进行检查。通过泄漏试验检查合格的卡式瓶包材就可以确保密封良好。另外,卡式瓶包装方式能否在有效期内确保持续符合药物的质量标准还需通过药物稳定性试验5来确定,只有经过药物稳定试验合格的配套包材才能用于生产。参考文献:1 梁志兴,李耀星. 注射剂卡式瓶包装的发展趋势J.医药工程设计.2008,(3.2 国家食品药品监督管理局.国家药品包