急性中毒的血液净化治疗方法与指征

1、 急性中毒是急诊科的一个常见病,也是急诊医学的一个重要组成部分。自1955年Schreiner首次报道用血液透析治疗一例急性中毒患者以来,许多种血液净化疗法先后被尝试用来清除急性中毒患者体内的毒物,如血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液灌流、血液置换和血浆置换。血液净化疗法(Hemopurification已有近50年历史,早在1913年,Abel等即用火棉胶制成透析器,成功地进行了活体动物透析试验,并将透析器取名为“人工肾”;但直至1943年Kolff将醋酸纤维膜“人工肾”用于临床抢救急性肾衰获得成功,才迎来透析疗法的新纪元,“人工肾”亦成为透析疗法的同义语。尽管这些治疗方法曾经在一些中毒

2、患者身上得到应用并获得临床上病情的改善,然而由于缺乏临床毒理学特别是毒物动力学的资料,它们的疗效并没有得到科学的验证因而其适应证也非常有限。事实上,血液净化疗法用于急性中毒必须要达到三个目的:(1在毒物动力学上有效,即能显著增加毒物的排出;(2在临床上有效,即能缩短中毒患者的病程和/或减轻病重程度;(3相比于其他治疗方法如对症和解毒拮抗剂治疗,具有良好的效价比和较小的风险。1基本原理和方法1.1毒物动力学作为临床毒理学的一个重要组成部分,毒物动力学是用一些敏感的和特异性的方法来测定体液中的毒物和/或它们的代谢产物。毒物在血液净化的清除率(ClearanceorDialysance的计算:C=Q

3、B(A-V/A。C:清除率(Clearance;急性中毒的血液净化治疗:方法与指征BloodPurificationTherapyforAcutePoisoning:ApproachandIndicationQB:血液流速(BloodFlowRate;A:血液净化之前血中毒物的浓度(ConcentrationofDrugattheInlet;V:血液净化之后血中毒物的浓度(ConcentrationofDrugattheOutlet。毒物动力学可以确定:(1毒物的自发动力学变化参数;(2毒物的几个排泄途径包括消化道、肾脏和肝脏代谢以及它们的分别作用;(3血液净化疗法以及解毒剂或黏附剂治疗的疗效

4、,并评估这些治疗的指征和效价比;(4毒物动力学参数与临床症状之间可能存在的关系,如毒物血浓度与吞服量或中毒症状之间的关系;(5影响毒物动力学的各种因素,如毒物吞服量、年龄、性别、几种毒物中毒,并发症如循环衰竭、低血容量和肾功能衰竭,影响肝脏代谢的药物如西米替丁,呼气末正压通气等与中毒的关系;(6帮助分析影响中毒病人预后的参数;(7哪些参数可帮助分析急性中毒的严重程度并在急诊立即开始拮抗剂治疗。1.2血液净化疗法血液净化疗法的疗效与该技术的本身、毒物的物理化学特性和其动力学相关。毒物如要被血液净化方法清除掉,必须具备某些物理化学特点。1.2.1血液透析(Hemodialysis:血液透析的原理为

5、利用血泵将动脉端血管送至人工肾脏,而人工肾脏的透析膜为半透析膜,半透析膜的另一侧为透析液,即由血液及透析液中物质的浓度差,利用扩散的原理达到移除毒物的目的,而若是于半透膜的血液端加压,可使溶剂(水分由血液端进入透析液端达到微过滤(Ultrafiltration的效果,微过滤的过程可利用溶剂拉力(Convection将小分子陆一鸣(1963-,男,上海人,医学博士(法,教授、主任医师,上海交通大学医学院附属瑞金医院院长助理,中法生命科学和基因组研究中心主任,急诊部(科主任,急诊医学专业硕士学位导师,临床医学院急诊医学教研室主任。陆一鸣(上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科610015LUYi-m

6、ing量和高水溶性的物质带出。只有分子量小于600u 和高度水溶性的毒物才有可能在血液透析中被大量地清除掉。1.2.2血液滤过(Hemofiltration,HF:是模仿肾单位的滤过重吸收原理设计,将患者的动脉血液引入具有良好的通透性并与肾小球滤过膜面积相当的半透膜滤过器中,当血液通过滤器时,血浆内的水分就被滤出(类似肾小球滤过,以达到将血浆和溶于其中的分子量小于40000u物质过滤掉的治疗目的。由于流经滤过器的血流仅有200300 ml/min(只占肾血流量的1/61/4,故单独依靠动脉血压不可能滤出足够的液量,需在动脉端用血泵加压,以及在半透膜对侧由负压泵造成一定的跨膜压,一般限制在66.

7、66kpa(500mmHg以内,使流过滤器的血浆液体有35%45%被滤过,滤过率达到6090ml/min(约为肾小球滤过率的1/23/4。血液滤过率的大小取决于滤过膜的面积、跨膜压、筛过系数(某物质筛过系数=滤过中某物质的浓度/血液中某物质的浓度和血流量,每次血滤总的滤液量需达到20L左右才能达到较好的治疗效果,为了补偿被滤出的液体和电解质,保持机体内环境的平衡,需要在滤器后(前补回相应的液量和电解质以代替肾小管的重吸收功能。血滤与血透主要区别在于:血透是依赖半透膜两侧的溶质浓度差所产生的弥散作用进行溶质清除,其清除效能很差。正常人肾小球对不同分子量的物质如肌酐和菊粉的清除率几乎都一样。血液滤

8、过模仿正常肾小球清除溶质原理,以对流的方式滤过血液中的水分和溶质,其清除率与分子量大小无关,对肌酐和菊粉的清除率均为100120ml/min。故血滤在清除中分子物质方面优于血透,与正常人肾小球相似。1.2.3血液灌流(Hemoperfusion:工作原理是将血液流过一个充满吸附物质,通常是活性炭,离子及非离子交换树脂的罐或棒而把毒物吸附清除掉,因此较血液透析能更有效地清除脂溶性有毒物质。进行中须要有抗凝剂(Heparin使用,控制凝固时间在2030分钟,最有效的血液流速为每分钟300血。半透膜须要大表面积及多孔结构。毒素一旦被吸附,半透膜即可阻止毒素释出。半透膜也可预防血小板及其他血液元素被吸

9、附。血液灌流清除效果决定于有毒物质经由聚合体半透膜的扩散速度。当然,活性炭与毒物的亲和力必须大于毒物与血浆蛋白或血液细胞的结合力。1.2.4血液置换和血浆置换(PlasmaExchange andExchangeBloodTransfusion则是将患者身上的血液或血浆全部或部分地置换掉。尽管许多毒物在理论上都具备被某一种血液净化方法清除的物理化学特性,实际上很少能完全符合其动力学特性而被大量有效地清除。任何血液净化技术都是将毒物从血液或血浆中去除,而这取决于毒物的血浆浓度,后者直接与其分布体积有关。只有分布体积小于1L/kg的毒物,即毒物在血液中的含量高于存在于机体的含量,才能通过血液净化技

10、术被有效地清除。另外,除了血液和血浆置换外,只有血浆中游离的毒物才能被清除,因此毒物与血浆蛋白的结合力必须较弱,其结合的量至少小于60%。最后,血液净化技术去除毒物的能力当然应该显著大于毒物的自然或自发机体清除率,血液净化清除率必须等于或大于毒物的机体总清除率,或者毒物的血浆半衰期在血液净化后至少降低一半以上。有些是因为血液净化技术本身的因素而限制了其有效性,如滤过装置血液流量的限速,活性炭棒的很快饱和,血液和血浆置换量的限制等。其实,在血液净化过程中,血或血浆中的毒物浓度的变化取决于三个因素:(1毒物的自发清除;(2血液净化对其的清除;(3毒物从机体的深部组织或细胞内向细胞外间隙或血液的移动

11、。如果这个移动较慢,细胞外间隙或血液中的毒物则大量被透析、滤过和清除;有时可以观察到在血液净化过程中一开始毒物血浓度很快下降,然后在结束时又重新回升(反跳现象,就是基于以上道理。尽管有时血液净化清除率较高,毒物的血浆半衰期降得也很快,毒物的总清除量相比于机体内的毒物总量还是很少。一般情况下,如果毒物的自然机体总清除率在100m1/min以上,临床上再用血液净化技术就没有什么意义了。要证明血液净化疗法在临床上有效,理想的情况是毒物排出的增加使其血浓度发生变化,使靶器官和组织细胞中毒物浓度减少,进而缩短病程使患者痊愈。然而事实上只有很少毒物符合这一状况,如锂盐(抗精神病药、苯巴比妥、氨茶碱等。有些

12、毒物即使通过血液净化技术使其排出增加,然而由于实施太晚,毒物已经侵入靶器官和组织细胞并引起损害,仍然不能扭转乾坤;如百草枯农药,尽管血液透析和血液灌流在毒物动力学上对其都有较好的指征,因为通常不能在中毒后一小时内得到实施,而毒物吸收快并与肺组织结合引起损伤,效果并不理想。但是,如果导致组织细胞损伤的是毒物的代谢产物,那么尽快地实施血液净化疗法以在形成致命的代谢产物之前就去除母体毒物,则有较大的临床价值,如甲醇和乙二醇的血液透析疗法。血液净化疗法相比于急性中毒对症治疗和解毒拮抗剂治疗,有其特别之处,如具有创伤性,需要动静脉通路和肝素化,要在重症监护病房中实施,而且费用昂贵。因此,除了毒物动力学因

13、素外,这些技术的实施还要考虑患者的因素和病情。对那些有明确指征的毒物来说,临床症状是主要决定因素;而对那些引起器质性损害的毒物,则必须考虑中毒初期的毒物血浆浓度,如甲醇和乙二醇中毒的初期,血浆浓度决定了患者的预后。与中毒后的并发症有关而与中毒本身不相关的临床症状不应该成为决定进行血液净化疗法的因素,如心跳骤停后昏迷、吸入性肺炎等;相反,由于中毒导致的生物内环境紊乱则可以较好地通过体外透析和血液置换得以纠正:如代谢性酸中毒,水和电解质紊乱,甲基血红蛋白血症,血管内溶血等;某些情况下,一种导致毒物自然清除障碍的疾病如肾功能不全也应是血液净化疗法的指征。总之,不管何种毒物或何种血液净化疗法,目前还没

14、有一个严密的科学的对照研究能够证明毒物排出的增加改变患者的死亡率。然而,对一些毒物,临床上的病情改善和毒物动力学的数据已经表明特定的一种血液净化技术能够给急性中毒患者带来益处乃至福音。2血液净化治疗的适应证2.1血液透析在20世纪60至70年代,血液透析曾用于许多急性中毒的治疗,甚至高达150种毒物。虽然理论上众多毒物都可被透析,实际上很少完全符合毒物动力学标准并有确切的临床疗效。2.1.1有绝对血液透析指征的毒物包括:甲醇,乙二醇和锂盐。甲醇的分子量为32u,分布体积0.7 L/kg,并不与血浆蛋白结合。甲醇的血液透析清除率为95280ml/min,而肾清除率只有13.1ml/min。在血透

15、中,血浆半衰期为2.23.8小时,而其自然半衰期或在乙醇治疗下的半衰期则要820小时。因此,血液透析可使其排出增加1622倍。有报道两例分别服用298g和345g甲醇的急性中毒患者经血液透析后分别排出了218g和185g甲醇;另外,血液透析还能纠正中毒引起的代谢性酸中毒并有效地清除其有毒代谢产物甲酸,甲酸的透析清除率为150ml/min。血液透析在以下情况时必须立即实施:(1出现视力模糊或昏迷;(2有代谢性酸中毒,pH<7.25,CO2CP< 15mmol/L,阴离子间隙>30mmol/L;(3甲醇血浓度>0.5g/L;(4甲酸血浓度>200 mg/L。血液透析至

16、少要持续8小时直至血中测不到甲醇或者代谢性酸中毒完全纠正。急性甲醇中毒的预后取决于甲醇和甲酸的尽快清除,血液透析必须在毒物引起不可逆的组织损伤之前进行。文献报道144例急性甲醇中毒经血液透析治疗,50%痊愈, 25%留有后遗症,25%因治疗不及时而死亡。2.1.2有相对血液透析指征的或者可能有效的毒物包括:乙酰水杨酸,其他酒精和醇,2-4双氯苯氧酸,普鲁卡因酰胺,硼酸和硼酸盐,溴化盐。2.1.3无透析指征的或未被证明有效的毒物有:大部分金属如铝、汞、镉、砷、铊等,百草枯农药和心血管药物。2.2血液滤过,血液透析滤过近几十年来,血液滤过或血液透析滤过经常用于急性肾功能不全和多脏器功能障碍;相比于

17、血液透析,它们能将分子量较高(40000u的毒物清除掉并在血流动力学上使危重患者较易耐受。血液滤过被报道曾用于铁中毒(和去铁胺合用、铅中毒(与EDTA合用、地高辛、百草枯、万古霉素、抗组胺类药物、福尔马林等,然而没有一篇涉及毒理学或临床改善的依据;1991年Sulkova等比较血液透析和血液滤过伴随或不伴随去铁胺治疗铝中毒。没有去铁胺,两种方法都不能清除铝。用了去铁胺,铝的血液透析清除率为(28.4±10.4 ml/min,血液滤过清除率为(46±10ml/min,滤过结束前铝血浓度反而升高,表明铝主要在细胞外间隙被清除。Domoto等也报道在一例普鲁卡因酰胺中毒患者中,N

18、-乙酰基普鲁卡因酰胺的血液滤过清除率为23.1ml/min,而血液透析滤过清除率为40.7ml/min。血液滤过和透析滤过也曾用于锂中毒,作为血液透析的替代疗法,然而在滤过中,锂在滤过液和血浆中的浓度是一样的,因此,其清除率直接与滤过液的流量成正比,如在100 ml/h的滤过流量下,锂清除率为16.6ml/min,即与锂的自发肾清除率相当;有学者建议在非急性锂中毒中,用血液滤过和连续透析滤过与血液透析交替使用,可避免血液透析后锂血浓度的反跳,当然,透析滤过排出同样量的锂所需的时间要比血液透析长34倍。事实上,血液滤过或透析滤过用于急性中毒的指征和有效性尚没有在临床毒理学上得到证实。2.3血液灌

19、流自1964年Yatzidis首先用血液灌流治疗急性中毒以来,尽管不少毒物具有较高的吸附率和清除率,然而其毒物动力学资料和临床效果仍待证明并存在很大争议。可能有血液灌流指征的毒物:氨茶碱、苯巴比妥、氨甲酸盐和灭鼠药毒鼠强等。氨茶碱的分子量180Da,分布体积0.5L/kg,很容易被活性炭吸附:其血液灌流清除率为90225 ml/min,而血液透析清除率只有3388ml/min,自发清除率则为3773ml/min;然而活性炭的定期(每6小时多次口服与血液灌流治疗急性氨茶碱中毒却同样有效:因此后者往往限于重度、临床上对症治疗无效和不能口服活性炭的氨茶碱中毒者。苯巴比妥分子量为232u,分布体积0.

20、8L/kg,蛋白结合力30%50%;血液灌流可使苯巴比妥的血浆半衰期从48140小时降低到10小时,血液灌流清除率10倍高于其自发总清除率。但是,由于对症治疗和口服活性炭的有效程度,实际上很少必须用血液灌流来治疗急性苯巴比妥中毒。氨甲酸盐作为一种抗癫痫药物,分子量为218 u,分布体积0.8L/kg,蛋白结合力30%。血液灌流清除率为130160ml/min,高于血液透析清除率50100ml/min和自发清除率50ml/min;血液灌流只用于重度氨甲酸盐中毒或者机体自发清除毒物的功能障碍如急性肾功能不全。毒鼠强(Tetramine,TEM为神经毒性杀鼠剂,为白色晶状粉末,无味,微溶于水,属剧毒

21、。分子量248u,对人的致死剂量为0.1mg/kg。经胃肠道、呼吸道吸收,在体内排泄缓慢,每天以小于25%LD50的浓度以原形从尿或粪便中排出。进入体内的毒鼠强可通过阻断-氨基丁酸受体,产生强烈的中枢神经兴奋作用,引起阵挛性惊厥、抽搐。急性重度中毒死亡率极高。血液净化治疗是目前已被证实能有效清除患者体内毒鼠强的方法,理论上可作为毒鼠强中毒的首选方法。血液净化治疗后可使患者症状缓解、脑电图向正常恢复、A P A C H E评分显著降低。研究发现,毒鼠强中毒患者经一次血液净化治疗后,体内毒物浓度可降低30%50%,毒鼠强浓度越高,效果越好;而一次H E治疗后,血中毒物浓度只下降10%30%。进一步

22、研究发现,首次血液净化后24小时,血液中毒鼠强浓度有一定幅度的回升。这是因为毒鼠强进入人体后均匀分布于各脏器和组织中,血液毒鼠浓度下降后,毒物在体内再次重新分布而释放入血。动物实验证实这一周期大约为8小时。因此往往需要多次治疗。两次治疗时间间隔宜在824小时之间。有报道称,在血液净化后继续进行持续静脉-静脉血液滤过(C V V H或持续动-静脉血液透析(C V V H D能达到持续清除血中的毒鼠强,前者尤可有效防止反跳现象。临床上用活性炭灌流较多,也有报道树脂灌流疗效更优。血液净化治疗进行的越早,临床效果越好。因此,凡有条件进行血液净化的医院,对毒鼠强中毒的患者,特别是大剂量中毒者,都应建议使用。2.4血液置换和血浆置换从毒物动力学角