超滤和活性炭在注射剂生产工艺中的应用比较

1、󰀁690󰀁齐鲁药事QiluPharmaceuticalAffairs2008Vol󰀁27,No󰀁10超滤和活性炭在注射剂生产工艺中的应用比较李印秋,马玉奎1(山东新华制药股份有限公司,山东淄博255005;2󰀁山东省医药工业研究所,山东济南250033)摘要:目的󰀁比较超滤工艺和活性炭工艺在普通注射剂生产中去除热原的优缺点以及对产品质量的影响。方法󰀁配制浓度为1000EU󰀁mL-1的内毒素指示剂水溶液,分别考察超滤工艺和活性炭工艺去除内毒素指示剂的效果;𘀀

2、1;分别考察超滤工艺和活性炭工艺在10%的维生素C药液、3%的曲克芦丁药液、0󰀁04%的法莫替丁药液中去除热原的效果及对产品质量的影响。结果󰀁截留分子量为10000的超滤能有效的去除药液中的热原、微粒、病毒等异物,对产品的色泽和澄清度均有一定的改善作用,但对不同产品标示量的均一性会产生影响;󰀁活性炭对产品的色泽有一定的改善,但去除热原的效果不明显,对药品主成分会产生一定的吸附作用。结论󰀁超滤去除热原的作用1和对产品质量的影响均要优于活性炭。关键词:注射剂󰀁超滤󰀁活性炭󰀁热原ϗ

3、041;质量中图分类号:TQ460󰀁6󰀁文献标识码:A󰀁文章编号:1672-7738(2008)11-0690-02AcomparisonontheapplicationofultrafiltrationandactivecarbontoinjectionproductionLIYin-qiu,MAYu-kui1(ShandongXinhuaPharmaceuticalCo󰀁,Ltd󰀁,Zibo255005;1󰀁ShandongInstituteofPharmaceuticalIndustry,Ji

4、󰀁nan250033)ABSTRACT:OBJECTIVE󰀁Tocomparetheadvantageanddisadvantageofeliminatingpyrogenaswellastheinfluencetotheproductionqualityofgeneralinjectionproductionbyultrafiltrationandactivecarbontechnologies󰀁METHODS󰀁󰀂Studytheeffectoneliminatingtheendotoxinindicatorby

5、ultrafiltrationandactivecarbontechnologies,respectively,duringcompoundingtheaqueoussolutionwithconcentrationof1000EU/mL󰀁󰀁StudytheeffectoneliminatingthepyrogenaswellastheinfluencetotheproductionqualityofvitaminC(10%),troxerutin(3%)andfamotidine(0󰀁04%)chemicalsbyultrafiltration

6、andactivecarbontechnologies,respectively󰀁RESULTS󰀁󰀂Theultrafiltrationwithatrappingmolecularweightof10000couldeliminatethepyrogen,particleandviruseffectively󰀁Meanwhile,itcanimprovethecolourandlusteraswellastheclarityoftheproduc-tion󰀁However,itwillaffecttheequali

7、tyofthesignsofdifferentproduction󰀁󰀁Theactivecarbontechnologycouldimprovethecolourandlusteroftheproduction,whiletheeffectoneliminatingpyrogenisnotobviously,anditwilladsorbsomeessentialcomponentofthemedicine󰀁CONCLUSION󰀁Theultrafiltrationisbetterthanactivecarboninelimina

8、tingpyrogenaswellasintheinfluencetothequalityoftheproduction󰀁KEYWORDS:Injectionultrafiltration;activecarbon;pyrogen;quality󰀁󰀁在注射剂的生产过程中,配好的药液常常含有热原、微生物、微粒等异物。热原是微生物的代谢产物,是微生物的一种内毒素,其主要成分是脂多糖,分子量一般在100万左右2;常见的微生物种类及其直径3分别为:酵母菌:25󰀁m;霉菌:210󰀁m;细菌:约0󰀁5ϗ

9、041;m;病毒:0󰀁010󰀁1󰀁m;立克次体:0󰀁20󰀁5󰀁m;衣原体:0󰀁20󰀁3󰀁m;支原体:0󰀁20󰀁25󰀁m。对于热原在注射剂工艺生产中常采用活性炭吸附去除,活性炭对药物均有一定的吸附作用,特别对小剂量的药物其含量影响较大。另外,活性炭在酸性药物中吸附作用,脱吸附,的杂质增加4。近期发展起来一种超滤工艺用于去除热原,也收到良好效果。超过滤(简称超滤)是以压力差为推动力的膜分离过程,此项技术广泛用

10、于微粒的脱除,包括细菌、病毒、热原和其它异物的去除。尤其部分对热敏感的药物,可采用超滤配合无菌操作工艺去除热原和微生物,从而达到保证产品质量的目的。1󰀁设备及试验用材料超滤:采用Millipore公司生产的Helicon-UF聚醚砜滤柱,分子截留量10000以上。性炭公司(,法齐鲁药事󰀁QiluPharmaceuticalAffairs2008Vol󰀁27,No󰀁10莫替丁:郑州瑞康制药有限公司(批号20070302),维生素C:石药集团维生素药业(石家庄)有限公司(批号07117157),曲克芦丁:四川亚宝光泰有限公司(批号07

11、1001),内毒素指示剂:湛江安度斯生物有限公司(批号0705250)。2󰀁实验方法及结果2󰀁1去除热原实验󰀁配制含内毒素指示剂为1000EU󰀁mL-1的水溶液31000mL,30000mL用于超滤实验,启动超滤循环30min,取透过液测细菌内毒素。另1000mL加0󰀁2%的针用活性炭,搅拌放置30min,用4号垂熔玻璃漏斗脱炭,取滤过液测细菌内毒素。测试方法按CP2005附录󰀁E,结果如下表。表1󰀁工艺类型结果细菌内毒素实验结果超滤工艺-活性炭工艺+󰀁691b

12、3041;3󰀁分析讨论3󰀁1本实验中我们选用的超滤膜截留分子量为10000,经试验该孔径能使热原浓度降低三个对数单位,证明该孔径超滤能有效去除热原。而活性炭不能使热原浓度降低三个对数单位,因此去除热原的效果不如超滤。3󰀁2从试验结果可以看出超滤对10%维生素C药液、3%曲克芦丁药液、0󰀁04%法莫替丁药液的pH、色泽均无影响,对产品的澄清度有明显的改善作用,使用超滤完全能够达到去除微粒的目的,在无菌操作条件下,使用超滤能够达到除菌的目的。而活性炭虽对产品的色泽有改善作用,能吸附有机物、胶体等杂质,但脱炭后的药液并不澄清,需要进一步

13、过滤。另外活性炭对10%维生素C药液和3%曲克芦丁药液的pH有明显影响。3󰀁3超滤对维生素C药液、法莫替丁药液的标示量无影响,但对曲克芦丁药液的标示量影响较大,超滤后透过液前、中、后的标示量呈上升趋势,且随超滤膜的使用时间越长这种趋势越明显。原因是超滤膜是由一种很薄的半渗透聚醚砜材料构成的,它能截留大分子,并且允许溶解的小分子物质通过;除了分子大小以外,分子的结构形状,刚性等对截留性能也有影响,当分子量一定,刚性分子较之易变形的分子,球形和有侧链的分子较之线性分子有更大的截留率;另外与药液的粘度也有一定的关系,粘度越大,对标示量的影响也越大。󰀁注:𘀀

14、1;-󰀁表示阴性,󰀁+󰀁表示阳性2󰀁2对产品的质量影响实验󰀁各配制10%维生素C5药液、3%的曲克芦丁6药液、0󰀁04%的法莫替丁7药液52000mL,50000mL用于超滤实验,启动超滤循环30min,未超滤药液和透过液前、中、后取样检测标示量、pH、可见异物、色泽、无菌和热原。另2000mL加入0󰀁2%的活性炭搅拌放置30min脱炭,取脱炭前后药液检测标示量、pH、可见异物、色泽、无菌和热原,结果见表2,3,4。表2󰀁󰀁󰀁超滤加炭前

15、超滤后前中后10%维生素C药液检测结果标示量%100󰀁399󰀁299󰀁599󰀁899󰀁6pH6󰀁036󰀁056󰀁086󰀁066󰀁76色泽<1/2<1/2<1/2<1/2<1/2无菌+-+热原+-可见异物轻微混浊澄清澄清澄清轻微混浊同样活性炭对产品的成分都有不同程度的吸附,尤其是像法莫替丁药液含量低的成分,吸附相对量较大,不适宜用活性炭吸附热原。4󰀁结论超滤去除热原的作用和对产品质量的影响均要

16、优于活性炭。脱炭后󰀁󰀁表3󰀁󰀁󰀁超滤加炭前超滤后前中后脱炭后3%曲克芦丁药液检测结果标示量%102󰀁598󰀁2104󰀁1107󰀁893󰀁7pH6󰀁616󰀁626󰀁686󰀁665󰀁75色泽金黄色金黄色金黄色金黄色金黄色无菌+-+热原+-+可见异物轻微混浊澄清澄清澄清轻微混浊参考文献1庄越,凌沛学,庄健󰀁新编药物制剂技术󰀁北京:人

17、民卫生出版社,2008:307󰀁2邱丽娟󰀁生化药物生产过程中控制热原的方法󰀁中国生物工程杂志,2002,22(3):8384󰀁3岑沛霖,蔡谨󰀁工业微生物学󰀁北京:化学工业出版社,2000:34󰀁󰀁表4󰀁󰀁󰀁超滤加炭前超滤后前中后0󰀁04%法莫替丁药液检测结果标示量%99󰀁399󰀁299󰀁899󰀁833󰀁2pH6󰀁016󰀁056󰀁036󰀁085󰀁82色泽<1/2-<1/2无菌+-+热原+-可见异物轻微混浊澄清澄