抗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤患者的疗效评价_单婵婵

1、16费阳,刘绪舜E cadherin 在胰腺癌中的表达及与血管生成的关系J 重庆医科大学学报,2010,35(10:1502150917Abraham S ,Yeo M ,Montero Balaguer M ,et alVE Cadherin mediated cell cell interaction suppresses sprouting via signaling to MLC2phosphorylation J Curt Bio1,2009,28(19:66867418abascio C ,Muratori E ,Maneuso P ,et alAssessing tumor an

2、gio-genesis :increased circulating VE cadherin NA in patients with cancer indicates viability of circulating endothelial cells J Cancer es ,2004,64(37:4373437719Asnaghi L ,Vass WC ,Quadri ,et alE cadherin negatively reg-ulates neoplastic growth in non small cell lung cancer :role ofho GTPases J Onco

3、gene ,2010,29(19:2760277120缪小辉,宋勇,吕镗烽E cadherin 在非小细胞肺癌中的表达及其与预后的关系J 临床肿瘤学杂志,2011,16(12:1068107121卢峰,袁祖荣,唐健雄,等EphA2/EphrinAl 及E cadherin 在胰腺癌中的表达及临床意义J 中华肝胆外科杂志,2011,17(6:47147422Yu SJ ,Yu JK ,Ge WT ,et alSPACL1,Shp2,MSH2,E cadher-in ,p53,ADCY 2and MAPK are prognosis related in colorectal cancer J W

4、orld J Gastroenterol ,2011,17(15:20282036(编校:贺培培抗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤患者的疗效评价单婵婵,吴昌平,蒋敬庭E fficacy evaluation of anti tumor immune therapy of cancer patientsShan Chanchan ,Wu Changping ,Jiang JingtingDepartment of Tumor Biological Treatment ,The Third Affiliated Hospital of Soochow University ,Jiangsu Changzhou

5、 213003,China【Abstract 】Tumor biological treatment is one of novel cancer treatment methods following the traditional surgery ,chemotherapy ,radiotherapy ,including anti tumor cell immunotherapy ,molecular targeting ,gene therapy ,cytokine therapy and vaccine therapyAmong them ,the anti tumor immuno

6、therapy is more widely in applicated clinical ,the correct evaluation of the anti tumor immune therapy is particularly important on the quality of life and survival of cancer patients【Key words 】neoplasms ;biological therapy ;cell immunotherapy ;therapeutic evaulationModern Oncology 2013,21(08:18821

7、884【指示性摘要】肿瘤生物治疗是继传统手术、化疗、放疗之后又一类新型的肿瘤治疗方法,主要包括抗肿瘤细胞免疫治疗、分子靶向治疗、基因治疗、细胞因子治疗和疫苗治疗等。其中,抗肿瘤细胞免疫治疗在临床的应用越来越广泛,正确评价抗肿瘤细胞免疫治疗的疗效对肿瘤患者的生活质量和生存期的影响尤为重要。【关键词】肿瘤;生物治疗;细胞免疫治疗;疗效评价【中图分类号】73051【文献标识码】A DOI :103969/jissn1672499220130870【文章编号】16724992(201308188203【收稿日期】20121213【修回日期】20130109【基金项目】国家自然科学基金资助项目(编号:8

8、1171653,30972703;江苏省自然科学基金项目(编号:BK2011246,BK2011247;六大人才高峰第六批资金资助项目(编号:BA2010037;常州市社会发展计划基金资助项目(编号:CE20125017,CJ20112020,CZ20110024,CS20102020;常州市科技支撑计划资助项目(编号:CE20125017;常州市科技基础设施滚动计划项目(编号:2010148;常州市国际科技合作项目(编号:CZ20110024【作者单位】苏州大学附属第三医院(常州市第一人民医院肿瘤生物诊疗中心;常州市医学生物技术实验室,江苏常州213003【作者简介】单婵婵(1988,女,江

9、苏盐城人,研究生在读,主要从事消化道的基础及临床研究。E mail :shanchanchan0813163com 【通讯作者】吴昌平(1961,男,江苏常州人,博士生导师,教授,主任医师,主要从事恶性肿瘤的综合治疗及肿瘤生物治疗。E mail :wcpjjt163com·2881·单婵婵,等抗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤患者的疗效评价抗肿瘤过继免疫细胞治疗已逐步在临床上应用,它作为继手术、化疗、放疗等传统疗法之后的最新治疗手段,在肿瘤的治疗中发挥着重要的作用。与传统化疗不同,抗肿瘤细胞免疫治疗对患者没有明显的毒副反应,且患者耐受性更好,生活质量的改善明显提高。随着抗肿瘤过继免疫细

10、胞治疗应用越来越多,正确评价其疗效显得尤为重要。1抗肿瘤细胞免疫治疗技术抗肿瘤细胞免疫治疗主要有LAK、CD3AK、TIL与CIK 细胞,但LAK、CD3AK和TIL的抗瘤活性较低,其中LAK 与CD3AK的增殖能力差,TIL来源有限,而CIK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用是LAK细胞的10倍且增殖能力高1。CIK细胞对K562细胞的细胞毒活性在14天时达峰值,而TIL细胞在21天时达峰值,证明CIK细胞毒活性明显高于TIL细胞,增殖细胞数量也比TIL高2。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine inducedkiller cells,CIK是目前处于研究前沿的免疫活性细胞3。CIK是将采集外周血

11、单个核细胞(PBMC在体外经CD3McAb和IFNr、hIL1、rhIL2等多种细胞因子诱导培养后获得的异质细胞群,主要的效应细胞为CD3+CD56+淋巴细胞1,46。CIK细胞可以表达多种细胞因子的受体,在动物模型中发现,CIK细胞经静脉回输体内后可以迁移至肿瘤生长部位,抑制肿瘤细胞生长79。CIK杀伤肿瘤细胞的能力较强且广谱,临床上已应用于胃癌、白血病、肺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、肾癌等恶性肿瘤的辅助治疗3,1011。2抗肿瘤细胞免疫治疗的疗效评价21常规检查方法常规检查方法包括:影像学检查包括磁共振、CT、PETCT、彩色多普勒等,参考实体肿瘤疗效评估标准(EIST11版标准;肿瘤志物检测,

12、如CEA、AFP、CA199、CA724、CA125、CA153、PSA等;病人体力状况,如KPS评分,KPS 评分增加=10分,并维持4周以上为好转;KPS评分无明显变化为稳定;KPS评分减少=10分为恶化,其它还有WHO、五分法、百分法等。22细胞免疫功能监测细胞免疫功能监测包括:细胞免疫功能检查百分数和绝对值:CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+(绝对值为百分数乘以淋巴细胞绝对数,血常规均有淋巴细胞绝对数;NK细胞亚群百分数和绝对值:CD3+CD16+CD56+;CD3CD16+ CD56+;CD3+CD16+CD56;T细胞、NKT细胞百分数和绝对值;NK细胞毒测定(以K562

13、细胞株为靶细胞;CD8+T细胞、T细胞的粒酶和穿孔素测定;CD3+CD8+T 细胞、CD3+CD4+T细胞、T细胞记忆表型分析,如CD3+ CD8+T细胞、CD3+CD4+T细胞、T细胞的CD45A(初始和CD45O(记忆;CD3+CD4+Foxp3+T细胞;激活性标志:CD3+HLAD、CD4+HLAD、CD8+HLAD;通过ELISPOT、流式细胞仪和四聚体测抗原特异性T细胞(CD4+、CD8+T细胞含量。23细胞因子监测细胞因子监测包括:肿瘤免疫的负向调节因子:IL4、IL10、TGF、VEGF;肿瘤免疫的正向调节因子:IL2、IL12、IFN和TNF等。传统的肿瘤治疗疗效评价标准,如E

14、CIST(response e-valuation criteriain solid tumor或WHO的评价标准,二者均以肿瘤大小作为评价指标,根据病灶缩减的百分比将临床疗效分为完全缓解(complete response,C、部分缓解(partial re-mission,P、无变化(stable disease,SD和疾病进展(progres-sive disease,PD,是目前肿瘤治疗疗效评判的金标准12。但是WHO的实体瘤评价标准和经过改良的ECIST评价体系存在一定的不足:以单一的影像学变化为标准;以4周内肿瘤变化为标准只能反应近期疗效;微小肿瘤灶中大量T淋巴细胞浸润所导致的局部

15、炎症反应无法用传统的影像学检测发现,从而认为出现新的病变;由于传统的肿瘤治疗评价体系有一定的局限性,致使部分进入III期临床试验的免疫治疗项目失败,所以如何对肿瘤过继免疫治疗疗效做出正确评价至关重要13。3细胞免疫治疗疗效评价的进展与传统的化疗和放疗相比,生物治疗临床疗效出现较为缓慢,且多表现为生活质量的提高和生存期的延长,亟需提出关于抗肿瘤细胞免疫治疗疗效评价的体系12。Patel 等14在研究单克隆抗体易普利姆玛(ipilimumab治疗黑色素瘤时,发现肿瘤炎症导致疾病加重是ipilimumab治疗的反应。同样,发展新的病灶并不能排除ipilimumab治疗的患者整体肿瘤负荷减少。由于这样

16、,传统的标准(WHO或E-CIST标准可能低估与ipilimumab看到的后期反应,并认为临床治疗失败。对于延迟的治疗反应,世界卫生组织推荐使用免疫相关反应评价体系15。IrC标准将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中并将其与基线肿瘤负荷进行比较。King16提出在分子靶向治疗和免疫治疗过程中即使肿瘤的体积在传统的CT或MI评价上显示有所增大,也不能说明治疗无效,因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死,而肿瘤体积的缩小可能需要经过一段时间才会表现。在生物治疗领域,单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生存期并不直接相关。与传统的化疗不同,CIK治疗在发挥明显的抗肿瘤效应之前,由于免疫细胞浸润可能导致肿瘤生物

17、治疗后短期内出现的肿瘤负荷增加。所以功能影像学如PETCT逐渐用于肿瘤临床疗效的评价。机体的免疫功能状态与肿瘤的发生、发展及预后密切相关,因此,检测患者免疫功能指标有助于判断病情和指导治疗。有文献报道17,NK细胞、T细胞亚群在肿瘤疾病的发病机制、疗效评价和预后判断中得到应用。然而,在研究免疫治疗是否提高能早期黑色素瘤患者(IIB/IIIC期免疫反应能力和改善临床症状的多中心的随机II期临床试验中发现18,75%的疫苗接种的患者可快速和持久诱导特定的效应记忆CD8+T细胞,然而与观察组相比,免疫接种组的无疾病生存期病或总生存期并没有显着增加。所以,目前并没有直接证据表明免疫治疗后免疫功能的改变

18、和生存预后之间有直接关系。评价胃癌患者术后化疗联合CIK治疗的临床疗效单因素分析发现19:TNM分期、化疗周期数和CIK治疗次数与胃癌患者的OS相关;TNM分期、手术方式和CIK治疗次数与患者的PFS相关。多因素分析发现TNM分期不仅独立影响胃癌患者的OS,且独立影响患者的PFS;化疗周期数只是影响OS的独立危险因素;CIK治疗次数不仅独立影响患者OS,也是影响患者PFS的独立危险因素;而手术方式不是影响PFS的独立危险因素。评价CIK治疗转移性肾癌(metastatic renal cell carcino-·3881·现代肿瘤医学2013年8月第21卷第8期MODEN

19、ONCOLOGY,Aug.2013,VOL.21,NO.08ma,MCC的临床疗效多因素分析提示20:KPS评分、转移部位数量、CIK治疗次数是MCC患者预后的独立影响因素。KPS评分越高,转移部位越少,CIK治疗次数越多,生物治疗效果越好,且最佳的CIK治疗次数为7次以上。在探讨不同疗程CIK治疗肿瘤患者CIK细胞体外抗肿瘤作用时发现21,多疗程CIK治疗患者的CIK细胞对肿瘤细胞的杀伤效果强于单疗程CIK治疗患者,且多次CIK治疗可以延长患者的生存期,提高生活质量,对预防肿瘤复发有较好的作用。老年人胃癌术后的辅助化疗可提高无疾病生存期与总生存期,但总生存时间的提高是有限的。单次CIK输注在

20、体内的作用维持时间较短,随着CIK治疗次数增加老年人胃癌生存率曲线下面积明显增加22。改善胃癌微环境如调节协同刺激信号的水平,可能是提高CIK细胞治疗恶性肿瘤疗效的一个新策略。采用CIK细胞回输治疗可干预B7H4的表达并延长胃癌患者的中位生存时间,胃癌B7H4低表达可作为免疫治疗的纳入标准23。免疫活性细胞对化疗不敏感的G0期肿瘤细胞具有杀伤活性,可降低肿瘤复发率,提高5年生存率11。CIK治疗可以显著延长胃癌患者的中位生存时间24。CIK治疗可以显著提高肠型胃癌的总体生存时间,所以,病理类型为肠型的胃癌可以作为CIK治疗的适应症25。同时,CIK治疗恶性肿瘤的窗口期十分重要,CIK经活化后其

21、数量、细胞表型和细胞抗肿瘤活性在14d时达到高峰,确立了自体CIK细胞的最佳输注时间为细胞诱导后的第14d26。4展望目前对抗肿瘤细胞免疫治疗疗效的评价有待于完善,传统的WHO或ECIST标准不能完全适应肿瘤抗肿瘤细胞免疫治疗的评价,需要建立新的评价体系并通过临床研究验证。设计抗肿瘤细胞免疫治疗的临床研究时,在考虑近期疗效同时,更要重视肿瘤患者的中远期疗效,包括生存期和生存质量的评价。随着生物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越高,正确的评价其疗效也越来越重要。【参考文献】1SchmidtWolf IG,NegrinS,Kiem HP,et alUse of a SCIDmouse/human lym

22、phoma model to evaluate cytokineinduced kil-ler cells with potent antitumor cell activityJJ Exp Med,1991, 174(1:1391492蒋敬庭,吴昌平,邓海峰,等细胞因子诱导的杀伤细胞与肿瘤浸润淋巴细胞体外细胞毒活性比较J检验医学,2005,20(4:33Hontscha C,Borck Y,Zhou H,et alClinical trials on CIK cells:first report of the international registry on CIK cells(ICCJJ

23、Canceres Clin Oncol,2011,137(2:3053104Stroncek D,Berlyne D,Fox B,et alDevelopments in clinical celltherapyJCytotherapy,2010,12(3:4254285Khan Z,Amini S,Bloom JS,et alAccurate proteomewide proteinquantification from highresolution15N mass spectraJGenomeBiol,2011,12(12:1226SchmidtWolf GD,NegrinS,Schmid

24、tWolf IGActivated Tcells and cytokineinduced CD3+CD56+killer cellsJAnnHematol,1997,74(2:51567Glavinskaia TA,Pavlova LTThe work experience of a school forthe young dermatologistvenereologistJVestn Dermatol Vener-ol,1989,9:30318Edinger M,Cao YA,Verneris M,et alevealing lymphomagrowth and the efficacy

25、of immune cell therapies using in vivo bi-oluminescence imagingJBlood,2003,101(2:6406489Marin V,Dander E,Biagi E,et alCharacterization of in vitro mi-gratory properties of antiCD19chimeric receptorredirected CIKcells for their potential use in BALL immunotherapyJExpHematol,2006,34(9:1219122910Jiang

26、J,Xu N,Wu C,et alTreatment of advanced gastric cancerby chemotherapy combined with autologous cytokineinducedkiller cellsJAnticanceres,2006,26(3B:2237224211Wu C,Jiang J,Shi L,et alProspective study of chemotherapy incombination with cytokineinduced killer cells in patients suffer-ing from advanced n

27、onsmall cell lung cancerJAnticanceres,2008,28(6B:3997400212任秀宝,于津浦肿瘤免疫治疗疗效评价的新标准J中国肿瘤生物治疗杂志,2011,18(4:35135413任秀宝关于肿瘤免疫治疗疗效评价的思考J中国肿瘤生物治疗杂志,2011,18(1:71014Patel SP,Woodman SEProfile of ipilimumab and its role in thetreatment of metastatic melanomaJDrug Des Devel Ther,2011,5:48949515Wolchok JD,Hoos A

28、,OD ay S,et alGuidelines for the evaluation ofimmune therapy activity in solid tumors:immunerelated responsecriteriaJClin Canceres,2009,15(23:7412742016King DMThe radiology of gastrointestinal stromal tumours(GISTJCancer Imaging,2005,5(1:15015617Kirkwood JM,Lee S,Moschos SJ,et alImmunogenicity and anti-tumor effects of vaccination with peptide vaccine+/granulocytemonocyte colonystimulating factor and/or IFNalpha2b inadvanced metastatic melanoma:Eastern Cooperative OncologyGroup Phase II Tria