液氮冷冻联合外用咪喹莫特及α

1、    液氮冷冻联合外用咪喹莫特及作者：王忠永 邱会芬 张玉杰 王秀敏 张建明 杨磊【关键词】 尖锐湿疣;冷冻;液氮;咪喹莫特;2b干扰素尖锐湿疣是一种常见的性传播疾病，其治疗后易复发的情况仍是目前临床上达到彻底治愈时比较棘手的问题。为了探索有效的治疗方法，我们于2003年6月2005年3月对患有外生殖器及肛周尖锐湿疣的患者先进行液氮冷冻，然后交替外用咪喹莫特乳膏及重组人2b干扰素软膏，取得了很好的疗效，现将结果报告如下。1 资料与方法11 临床资料 228例尖锐湿疣患者均经临床确诊，并经5%醋酸白试验证实。其中男132例，女96例;年龄1756岁，平均

2、325岁;病程2个月5年，平均10个月。53例疣体数目>10个，92例为510个，83例<5个。入选标准：4周内无系统或局部使用免疫调节剂及抗病毒药物;无严重心、肝、肾等器质性疾病和自身免疫性疾病;非妊娠及哺乳妇女;不伴有其他性传播疾病者;非尿道及阴道内者。12 方法121 药物：5%咪喹莫特乳膏(商品名忧必青，2 g/支，珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产)，重组人2b干扰素软膏(商品名里亚美，50×104 U/g，5 g/支，哈药集团生物工程有限公司生产)。122 治疗方法 将228例患者随机分为治疗组(136例)和对照组(92例)，两组在性别、年龄、皮损数目、部

3、位、病程长短等方面经t检验差异均无显著性(P>005)，具有可比性，治疗组患者先用液氮冷冻疗法去除全部皮损及醋酸白试验阳性区域(用与皮损大小基本一致的棉签蘸取液氮，迅速压于皮损上约510 s，每个皮损冻融23次)，待皮损创面基本愈合(约714 d)用消毒棉签将咪喹莫特乳膏及干扰素软膏交替涂于皮损及其周围，即每周3次用咪喹莫特乳膏(星期一、三、五或二、四、六)，晚上临睡前用药(患者每次涂药之前先用洁尔阴湿敷清洗)，第二天早晨用清水和中性皂将药物洗掉;在不用上述药物的天数给予干扰素软膏，每日4次，依次交替进行，疗程均为12周;对照组患者只给予CO2激光治疗。13 临床疗效观察 所有患者治疗后

4、均每2周复查一次，观察其复发情况和药物不良反应。对治疗12周无复发的患者于第16周再随访1次，观察其复发情况。14 疗效判定标准 痊愈：治疗后16周内治疗部位及其周围无复发;无效：治疗及观察期间皮损复发。15 统计学分析 计数资料比较采用2检验，计量资料比较采用t检验。2 结果21 治疗结果 见表1。经液氮冷冻或CO2激光治疗后，皮损创面约12周愈合，术后无明显疤痕。治疗组第2周有1例复发，每4周有5例复发，第8周有2例复发，第12周有1例复发，第16周无复发，复发率分别是073%(1/136)、366%(5/136)、146%(2/136)、073%(1/136)，总复发率为662%(9/1

5、36);对照组第2周有3例复发，第4周有13例复发，第8周有8例复发，第12周有2例复发，第16周有2例复发，复发率分别是326%(3/92)、1413%(13/92)、869%(8/92)、217%(2/92)、217%(2/92)，总复发率为3043%(28/92)。两组总复发率比较，2=2289，P<001，差异有显著性。治疗组痊愈127例占9236%，对照组痊愈64例占6957%，两组比较，P<001，差异有显著性。表1 两组患者治疗的复发情况比较(略)22 不良反应 治疗组772%(105/136)的患者出现不同程序的红斑、水肿、破溃、糜烂、瘙痒、灼热、疼痛等症状，以咪喹

6、莫特乳膏引起上述表现更多见且较明显，而干扰素软膏较少见且较轻，但均可耐受，不影响继续治疗。局部不良反应多发生于用药后第57 d，一般持续1020 d，以后逐渐减轻。3 讨论近年来尖锐湿疣在我国的发病率有上升的趋势，占性传播疾病的第三位1。目前常用的治疗方法如物理疗法(激光、冷冻、电灼、微波)、化学疗法(如鬼臼毒素、三氯醋酸)、外科疗法等，虽可较快破坏及去除疣体，但均存在着治愈率低、复发率高的缺点。为防止复发而提高治愈率，临床上常采用系统或局部注射干扰素、白介素2、胸腺素、转移因子等免疫调节剂，但效果并不理想，且存在病人治疗费用高、注射局部时疼痛明显等不足。目前认为造成本病易复发的原因主要是因为

7、人类乳头瘤病毒(HPV)的潜伏感染及亚临床感染的存在、病毒的再活动和局部细胞免疫功能低下2。有人发现病灶局部自然杀伤细胞(NK细胞)越低，复发率越高3。这就提示我们在治疗尖锐湿疣时，一方面要针对病灶部位的病毒;另一方面还要针对病灶部位的免疫调节。咪喹莫特是一种人工合成的非核苷类异环咪唑胺类抗病毒药物，在人体及动物的试验中均显示强大的抗病毒活性。它主要是通过诱导外周血单核细胞(PBMC)和局部角质形成细胞产生干扰素(IFN)、，肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL)1、6、8、12等多种细胞因子并加强它们的表达，激活机体的天然免疫及获得性免疫功能，增强人体对人类乳头瘤病毒(HPV)的免疫应答，最

8、终清除HPV，达到根治尖锐湿疣的目的4。2b干扰素软膏是一种通过基因重组技术生产的由160多个氨基酸组成的蛋白质，具有抗病毒及提高免疫功能等作用，它通过诱导机体产生多种抗病毒蛋白，并在细胞表面与特殊膜受体结合发挥抗DNA病毒和RNA病毒作用，抑制病毒在细胞内复制，增强自然杀伤细胞的活性及免疫调节作用，从而抑制及杀灭HPV，达到治疗潜伏感染及亚临床感染的目的5。近年来有单独外用5%咪喹莫特乳膏或2b 干扰素凝胶治疗尖锐湿疣的报道，此法具有使用方便、疗效较好、复发率相对较低等优点6，7。但与物理疗法法相比存在着起效慢、疗程长、疣体清除率低等不足，特别是当疣体较多、较大时疗效较差。我们采用液氮冷冻疗

9、法先将疣体清除后再交替外用咪喹莫特乳膏和干扰素软膏预防其复发，这样可以使药物迅速渗透到被感染的靶点，结果随访16周时复发率仅为764%，明显低于CO2激光组，也低于激光单独联合咪喹莫特乳膏或激光单独联合干扰素凝胶治疗的复发率8，9。这可能是由于一方面两种外用药物交替使用，不仅无拮抗作用，还可弥补一种药物的不足，起到协同或加强作用;另一方面液氮冷冻具有增强机体细胞免疫及体液免疫的作用10;同时冷冻及外用药物可刺激局部产生炎症反应，造成多种炎性细胞浸润，其中浸润的NK细胞受干扰素的刺激可迅速杀伤HPV感染的细胞。我们观察发现局部不良反应的轻重与复发有一定的关系，即局部反应越重者越不易复发，这可能与

10、炎症激活局部免疫反应有关。另外冷冻疗法对疣体及周围组织的破坏更大、更深，其清除病毒的作用更彻底，因此复发率低于激光疗法1。我们认为液氮冷冻联合外用5%咪喹莫特乳膏及重组人2b干扰素软膏治疗尖锐湿疣具有治愈率高、复发率低、疗程短、疣体清除快、不良反应少等优点。参考文献1龚向东，叶顺章，张君兰，等19912001年我国性病流行病学分析J中华皮肤科杂志，2002，35(3)：1781822张学军皮肤性病学M第6版北京：人民卫生出版社，20042202213杨健尖锐湿疣的复发与细胞免疫功能J中华皮肤科杂志，1999，32(3)：1741754Tyring SImmune response modifi

11、cation:imiquimodJAustralas J Dermatol,1998,39(Suppl 1):S11S135Fierlbeck G,Breuninger H,Fierlbeck B,et al.Condylomata acuminatetopical and systemic interferon therapyJHautarzt,1991,42:39436Garland SM,Sellors JW,Wikstrom A,et al.Imiquimod 5% cream is a safe and effective selfapplied treatment for anog

12、enital wartsresults of an openlabel,multicentre phase B trialJ.Int J STD AIDS,2001,12(11):7227297Syed TA,Ahmadpour OA.Human leukocyte derived interferonalpha in a hydrophilic gel for the treatment of intravaginal warts in women:a placebocontrolled,doubleblind studyJ.Int J STD AIDS,1998,9:7697728王俊杰，杨军，谢卫红，等5%咪喹莫特预防尖锐湿疣复发的临床疗效观察J.临床皮肤科杂志，2005，34(6)：4049Gross G,Rogozinski T,Schofer H,et al.Recombinant interferon beta gelasan adjuvant in the treatment of recurrent genital warts:results of a placebocon