临床毒理学2毒作用机制2015年秋五年制

1、Clinical Toxicology浙江大学医学院浙江大学医学院2015年9月2第一篇第一篇 第一章第一章 毒理学基本概念毒理学基本概念第二章第二章 毒作用机制毒作用机制 第一节第一节 毒作用类型毒作用类型 第二节第二节 毒作用机制毒作用机制 第三章第三章 影响毒作用的因素影响毒作用的因素3 毒物毒物接触接触生物转运（生物转化）生物转运（生物转化）终毒物（终毒物（ultimate toxicant）靶分子靶分子 毒作用（非特异作用或特异作用）毒作用（非特异作用或特异作用）4第一篇第一篇 第一章第一章 毒理学基本概念毒理学基本概念第二章第二章 毒作用机制毒作用机制 第一节第一节 毒作用类型毒作

2、用类型 第二节第二节 毒作用机制毒作用机制 第三章第三章 影响毒作用的因素影响毒作用的因素561. 临床改变临床改变2. 亚临床改变亚临床改变3. 迟发性毒作用迟发性毒作用4. 变态反应变态反应5. 远期效应远期效应6. 生理性适应生理性适应7. 其它其它 7 临床改变临床改变 非特异作用：刺激、免疫抑制等非特异作用：刺激、免疫抑制等 特异作用：四氯化碳特异作用：四氯化碳-肝损害肝损害 急性、亚急性及慢性急性、亚急性及慢性 生产性、生活性生产性、生活性8 亚临床改变亚临床改变 功能容量降低功能容量降低 蓄积蓄积 9 迟发性毒作用迟发性毒作用 “双相死亡双相死亡”现象现象 急性有机磷农药中毒：急

3、性有机磷农药中毒： 中间综合症中间综合症 迟发性精神神经障碍迟发性精神神经障碍 10 变态反应变态反应 皮炎皮炎 哮喘哮喘 免疫抑制免疫抑制11 远期效应远期效应 “三致三致”：致癌、致畸、致突变：致癌、致畸、致突变 后代效应：己烯雌酚保胎，女儿阴道癌高发。后代效应：己烯雌酚保胎，女儿阴道癌高发。12 生理性适应生理性适应 生理生化功能的适应性改变：生理生化功能的适应性改变：肾血流量肾血流量心肌张力心肌张力酶活性酶活性13 其它其它 特异性反应：特异性反应：酶缺陷酶缺陷单核苷酸多态性单核苷酸多态性14一、化学毒物对生物膜的损害作用一、化学毒物对生物膜的损害作用二、化学毒物对细胞钙稳态的影响二、

4、化学毒物对细胞钙稳态的影响三、机体内生物大分子氧化损伤三、机体内生物大分子氧化损伤四、化学毒物与细胞大分子的共价结合四、化学毒物与细胞大分子的共价结合15一、化学毒物对生物膜的损害作用一、化学毒物对生物膜的损害作用 1. 化学毒物对生物膜的组成成分的影响化学毒物对生物膜的组成成分的影响 膜蛋白质膜蛋白质 膜脂质膜脂质 膜糖膜糖 16一、化学毒物对生物膜的损害作用一、化学毒物对生物膜的损害作用2. 对膜生物物理性质的影响对膜生物物理性质的影响 膜通透性膜通透性 膜流动性膜流动性 膜表面电荷膜表面电荷 17二、化学毒物对细胞钙稳态的影响二、化学毒物对细胞钙稳态的影响 1. 细胞内钙稳态细胞内钙稳态

5、l在细胞受损时可导致在细胞受损时可导致CaCa2+2+ 内流增加，或内流增加，或CaCa2+2+ 从细胞内贮存从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出CaCa2+2+ ，表现为细胞，表现为细胞内内CaCa2+2+ 浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。或称为细胞内钙稳态的失调。18二、化学毒物对细胞钙稳态的影响二、化学毒物对细胞钙稳态的影响 2. 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 重金属离子重金属离子 主要有铅和镉主要有铅和镉 农药农药 四氯化碳四氯化碳 19

6、二、化学毒物对细胞钙稳态的影响二、化学毒物对细胞钙稳态的影响 3. 钙稳态失调的机制钙稳态失调的机制 正常的激素和生长因子刺激的正常的激素和生长因子刺激的CaCa2+2+信号的受损信号的受损钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶核酸内切酶损伤细胞骨架损伤细胞骨架 损害线粒体损害线粒体 与细胞凋亡有关与细胞凋亡有关20三、机体内生物大分子氧化损伤三、机体内生物大分子氧化损伤氧自由基，也叫活性氧簇（ROS），即超氧阴离子自由基（O2）、羟基自由基（OH）和过氧化氢（H2O2）由氧自由基产生的细胞毒性效应称为氧化应激（oxidative str

7、ess）21三、机体内生物大分子氧化损伤三、机体内生物大分子氧化损伤脂质过氧化损害蛋白质的氧化损害核酸的氧化损伤22四、化学毒物与细胞大分子的共价结合四、化学毒物与细胞大分子的共价结合共价结合指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机共价结合指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。学结构与其生物学功能。23四、化学毒物与细胞大分子的共价结合四、化学毒物与细胞大分子的共价结合（一）与蛋白质的共价结合组织细胞毒性与坏死免疫反应致癌作用酶蛋白和血红蛋白24四、化学毒物与细胞大分子的共价结合四、化学毒物与细胞大分子的共价结合（二）与核酸分子的共价结合 形式：母体化合物直接与核酸发生共价结合，如烷化剂活性代谢物与核酸发生共价结合，绝大多数的化学毒物是以此种方式与