混合透皮促进剂对替硝唑凝胶透皮吸收作用的研究

1、    混合透皮促进剂对替硝唑凝胶透皮吸收作用的研究        摘要目的:考察混合促进剂月桂氮苷卓酮和薄荷脑对替硝唑透皮吸收作用的影响。方法:采用改良Franz直立式释放池，以离体小白鼠皮肤为透皮屏障，使用不同浓度的混合月桂氮苷卓酮和薄荷脑，测量替硝唑的透皮吸收量。结果:含0.5%，1.5%，2%，2.5%月桂氮苷卓酮和薄荷脑的替硝唑凝胶与不含月桂氮苷卓酮和薄荷脑的替硝唑凝胶间，其透皮吸收在24 h后有显著差异(P0.05)。含1%月桂氮苷卓酮和薄荷脑的替硝唑凝胶与不含月

2、桂氮苷卓酮和薄荷脑的替硝唑凝胶间，其透皮吸收在2 h后则呈极显著差异(P0.01)。结论:不同浓度的混合促进剂均可不同程度地促进替硝唑的透皮吸收效果，其中以1%月桂氮苷卓酮加1%薄荷脑组成的混合促进剂作用最显著。关键词月桂氮苷卓酮，薄荷脑，替硝唑，透皮吸收The effect of mixed transdermal enhancers on percutaneous absorption of tinidazole gelBai Ganrong,Luo BO(Research Institute of Field Surgery,Daping Hospital,The Third Milit

3、ary Medical University,Chongqing 400042)ABSTRACTOBJECTIVE:To observe the effect of mixed transdermal enhancers of azone and menthol on percutaneous absorption of tinidazole.METHODS:Using modified Franz-type vertical diffusion cells and isolated mice skin in vitro as transdermal barrier,the transderm

4、al amount of tinidazole in different concentrations mixed azone and menthol was determined.RESULTS:Comparison of tinidazole gel having no azone and menthol with the gels containg different azone and menthol concentrations of 0.5%,1.5%,2%,2.5% showed a remarkable difference (P 0.05) after 2 hours. Co

5、mparison of tinidazole gel without azone and menthol with the gels containg 1% azone and menthol showed a remarkbal difference (P0.01).CONCLUSIONS:It was demonstrated that various transdermal enhances could promote absorption of tinidazole in different level and 1% azone plus 1% menthol was the most

6、 effective one.KEY WORDSazone,menthol,tinidazole,transdermal absorption替硝唑(Tinidazole, TNZ)是继甲硝唑后的新一代硝基咪唑类抗厌氧菌及原虫药1。已广泛用于临床。为了开发新剂型，将其制成凝胶剂外用。本文研究了不同浓度混合透皮促进剂月桂氮苷卓酮(Azone,AZ)加薄荷脑(Menthol,MT)对TNZ凝胶的透皮吸收作用，为TNZ凝胶筛选最佳处方提供可靠依据。1药品与仪器Du-650型紫外分光光度计(美国贝克曼仪器公司)；78-1型磁力加热搅拌器(杭州仪表电机厂)；隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；昆

7、明种小白鼠(体重20±2 g均用，由本校动物室提供)；TNZ原料和对照品(湖北广济药业股份有限公司，批号970302，970313)；薄荷脑(重庆南通薄荷厂，批号871118)；月桂氮苷卓酮(广州助剂化工厂)。2TNZ凝胶1号样品(不含AZ、MT，含0.5%TNZ和附加剂)2；2号样品(含0.5%AZ+0.5%MT和0.5%TNZ及附加剂)；3号样品(含1%AZ+1%MT和0.5%TNZ及附加剂)；4号样品(含1.5%AZ+1.5%MT和0.5%TNZ及附加剂)；5号样品(含2.0%AZ+2.0%MT和0.5%TNZ及附加剂)；6号样品(含2.5%AZ+2.5%MT和0.5%TNZ及

8、附加剂)。另同法制备不含TNZ的空白基质为对照品3方法与结果3.1标准曲线的制备精密称取干燥至恒重的TNZ25 mg于500 ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。分别取0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0于10 ml容量瓶中，用水稀释至刻度，于317 nm波长处测定其吸收值。以浓度(C)对吸收度(A)用最小二乘法处理得标准曲线方程：A=0.036 9C-0.03,r=0.999 93。3.2离体鼠皮的制备取体重20±2 g小白鼠，腹部皮肤用脱毛剂脱毛，温水洗净皮肤表面。24 h后处死取皮。除掉皮下脂肪，用蒸馏水反复洗净，再用生理盐水漂洗后，置生理盐水中冷藏备用。3.3

9、实验装置与方法4将鼠皮置于改进Franz扩散池上下两室之间，角质层朝上，准确称取凝胶0.5 g均匀涂于皮肤表面，接收池中盛生理盐水为接收液(13.5 ml)，内置一磁力搅拌棒。将透皮装置放于孵箱中，保持温度为32±1。启动磁力搅拌器，保持恒速，不断搅拌。以后分别于2，4，6，8，10，12，24 h于侧管内取样1.0 ml，同时补充等体积接收液。1.0 ml的样品液用蒸馏水稀释至10 ml，以与样品含AZ,MT浓度相同的空白基质作对照，于317 nm波长测定TNZ的吸收度。将吸收度值代入标准曲线方程计算浓度。然后按公式Q=Ni/S×100%计算透皮释放百分率(Q)(Ni=各

10、时下透皮药物总量，包括每次取样时的损失量；S=释放池中药物量)。3.4结果3.4.1本实验对同一浓度的TNZ，不同浓度混合透皮促进剂AZ+MT的6个凝胶样品各进行5次实验，结果见表1。表1不同浓度混合促渗剂的TNZ凝胶透皮释放百分率(%)(±s,n=5)样品号时间/h24681012241号2.2±0.63.9±1.05.5±1.36.8±1.48.1±1.48.9±1.310.6±1.22号1.8±0.44.3±0.65.6±0.77.5±1.09.0±0.810

11、.4±0.820.0±1.7*3号3.26±0.30*8.0±1.5*11.5±1.8*15.0±2.2*17.4±2.8*18.9±4.4*26.8±7.5*4号2.0±0.75.0±1.77.6±2.010.6±3.312.6±4.114.4±5.524.9±10.2*5号2.2±0.44.4±0.86.8±1.38.7±1.110.5±1.311.8±2.019.5

12、77;4.8*6号2.0±0.54.3±1.46.5±1.08.9±0.510.2±0.611.9±1.617.7±1.8*P0.05，*P0.01表1结果经配对t检验表明，混合促渗剂浓度为1%样品与无促渗剂样品间透皮释放率在统计学上差异有非常显著性(P0.01)；0.5%、1.5%、2%和2.5%与不含AZ+MT样品之间在24 h透皮释放率差异有非常显著性(P0.01)。3.4.2将不同浓度混合促渗剂的凝胶样品累积透皮百分率Q对时间T进行回归分析，得回归方程及相关系数，见表2。 表2各种TNZ凝胶的回归方程(n=5)样品号

13、回归方程r1Q=3.08+0.17T0.90842Q=0.77+0.81T0.99853Q=4.92+1.01T0.95094Q=1.41+1.02T0.99145Q=1.88+0.77T0.98876Q=2.23+0.69T0.9723表2结果表明，各浓度促渗剂样品的累积透皮百分率Q与时间T呈较好的线性关系，其渗透释药过程符合零级动力学过程。 4讨论AZ与MT合用时的促透作用以1%AZ+1%MT最强，而其它浓度仅在24 h后，促透作用才较不含AZ+MT的样品有非常显著差异，说明AZ与MT合用易使时滞延长。TNZ凝胶与所含混合促渗剂浓度相同的空白基质在条件相同的情况下同时进行透皮实验，定时取样，以空白基质接收液为对照，可不将TNZ凝胶接收液过滤，减少损失。以此法也可消除透皮过程中来自皮下脂肪及凝胶附加剂对吸收度的干扰。* 贵阳中医学院药学系94级本科实习生作者单位:第三军医大学大坪医院野战外科