药品生产工艺参数验证的研究

1、中国药房2010年第21卷第41期*副教授,硕士研究生导师。研究方向:药品质量管理与监督。电话:025-*。E -mail :ly 606 我国药品生产质量管理规范(GMP 对验证的定义是:“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。”验证是GMP 管理的理论基础,它贯穿于药品开发研究、厂房设施建设、设备安装、仪器测试、生产工艺以及上述过程和方法的变更等活动中。所谓工艺验证(Process validation 是用于证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品,并根据验证的结果制定、修订工艺规程与检验工艺的合理性。工艺过程中有

2、关参数的验证又是工艺验证的基础,提高工艺参数的验证水平,对药品生产质量的提高起着非常关键的作用。本文拟就药品生产工艺参数验证的相关问题作一探讨。1问题的导入1.1关于验证的本质问题探讨除了我国GMP 对验证的定义之外,世界卫生组织(WHO 的1992年版GMP 对验证(Validation 作出如下定义:“验证是指能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有关文件证明的行为。”美国FDA 公布的生产验证总原则指南中对验证的定义是:“一个有文件和记录药品生产工艺参数验证的研究梁毅*(中国药科大学国际医药商学院,南京市210009中图分类号F 273;F 763文献标识码

3、C文章编号1001-0408(201041-3843-03摘要目的:促进药品生产工艺参数验证水平的提高。方法:对药品生产工艺参数验证存在的误区进行分析,提出验证过程中参数限度的概念与技术处理手段,探讨工艺参数验证的具体操作方法。结果与结论:工艺参数验证主要包括工艺参数确定的合理性、验证研究及3个参数限度的设置,是工艺验证和工艺规程制定的基础,直接关系到药品生产质量,必须进行完善。关键词工艺;验证;参数;药品生产质量管理规范Study of the Validation for Process Parameters LIANG Yi (School of International Pharma

4、ceutical Business ,China Pharmaceutical University ,Nanjing 210009,China ABSTRACT OBJECTIVE :To promote the validation for pharmaceutical process parameters.METHODS :The mistakes of the validation for pharmaceutical process were analyzed.The concept of the parameter limit and the technical disposal

5、in the process of validation were put forward.The specific operating method of process parameters validation was investigated.RESULTS &CON-CLUSIONS :Process parameters validation includes the reasonability of confirming process parameters ,validation research and set-ting parameter limit.It is t

6、he foundation of the process validation and regulation ,which are associated with the quality of drugs.Process parameters validation should be improved.KEY WORDS Process ;Validation ;Parameters ;GMP 参考文献1Melnick G ,Keeler E.The effects of multi -hospital syste-ms on hospital pricesJ.Journal of Healt

7、h Economics ,2007,26(2:400.2Carey K.Hospital cost efficiency and system membership J.Inquiry ,2003,40(1:25.3Dranove D ,Shanley M.Cost reductions or reputation enh-ancement as motives for mergers :the logic of multihospi-tal systemsJ.Strategic Management Journal ,1995,16(1:55.4Dranove D ,Lindrooth R.

8、Hospital consolidation and cos-ts :another look at the evidenceJ.Journal of Health Eco-nomics ,2003,22(6:983.5Strunk BC ,Devers KJ ,Hurley RE.Health plan -provider showdowns on the riseJ.Issue Brief Cent Stud HealthSyst Change ,2001,40:1.6Lesser CS ,Ginsburg PB ,Devers KJ.The end of an era :what bec

9、ame of the “managed care revolution ”in 2001?J.Health Services Research ,2003,38(1Pt 2:337.7Burgess JF Jr ,Carey K ,Young GJ.The effect of network arrangements on hospital pricing behaviorJ.Journal of Health Economics ,2005,24(2:391.8Young GJ ,Desai KR ,Hellinger FJ.Community control and the pricing

10、 patterns of nonprofit hospitals :An anti-trust analysisJ.Journal of Health Politics ,Policy and Law ,2000,25(6:1051.9Cuellar AE ,Gertler PJ.How the expansion of hospital sys-tems has affected consumersJ.Health Affairs ,2005,24(1:213.10阮敏,李敏.医院集团化发展的动因与路径选择J.产业与科技论坛,2008,7(5:43.(收稿日期:2009-12-31修回日期:

11、2010-02-12··3843的方案,它能使一项专利的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规定及质量标准的产品。”日本厚生省GMP中对验证的定义为:“验证生产场所的布局、设备、工序、其它生产管理及质量管理的方法达到预期的效果,并将其形成文件。”从对以上验证定义的分析不难看出,验证的本质就是证实一软件或硬件确实能在规定期限内,始终如一地能达到预期效果的活动。对于工艺参数的验证而言,也就是证明某工艺中所涉及工艺参数确定的正确性,确保能始终如一地生产出符合规定标准产品的活动。因此,验证工作本质上也是生产活动的一部分,是生产工艺的一部分,但是它和用于实际生产的工艺相比,内容更加广

12、泛与深刻1。1.2关于复核、确认和验证的区别分析所谓复核(Review是指药品生产企业在工艺控制活动中,按规定的程序由质量管理部门认定的人员对工艺过程中所形成的记录进行核对,通过对这些记录的真实性、及时性、完整性和准确性的核对,来判断工艺过程和工艺规程的符合程度,从而确保产品质量的活动。其基本思路与方法有3种:即遗漏复核、逻辑复核和计算复核,相关比较见表1。表1各类复核内容比较Tab1Contrast of each sort of review复核的种类遗漏复核逻辑复核计算复核各类复核的内容查看记录文件内容是否及时、真实和完整根据有关工艺参数,如时间、温度、压力包括达到既定工艺参数的线路(函

13、数之间的内在联系和实际情况对记录文件进行逻辑判断,看看是否有不合情理或前后矛盾的情况根据记录文件对工艺参数、计算公式、各类指标平衡(包括物料平衡所形成的数据以及它们之间的相互关系进行复核,主要看相关数据在计算方法和计算结果上有无错误不难发现,复核的本质是对工艺结果进行再次检查,这种检查仅仅限于在所复核的操作内容的范围内,内容也仅限于核对,是非常基础和简易的检查。所谓确认(Qualification是指药品生产企业在质量管理或控制过程中,按规定的程序由质量管理部门或组织企业内、外部有关方面,对生产和质量控制活动中所涉及到的硬件,如厂房设施、仪器设备或系统等,进行技术审查,确保这些硬件在生产质量管

14、理工作中正常运转,并对审查结果进行认定,发放证明或证书的活动。其基本思路与做法包括以下3种情况: (1实验确认:通过做实际实验和测试,来证实硬件的实际工作状况。(2文件确认:不做实验,通过对以往该硬件的操作与运行记录,来证实硬件的实际工作状况。(3第三方确认:由有资质和能力的第三方机构和人员来对硬件的实际工作状况进行证实。通过以上分析不难看出,确认一般都是对硬件的工作状况进行认定,这种认定基本都是在对硬件进行维护、保养、调试等操作后,通过多次按规定好的规程进行实验性运转来确认硬件的实际工作状况。这种确认仅仅限于规定好的各项操作规程内,内容也仅限于正常运转重现性检查,也是比较基础的检查。而验证的

15、情况就不一样了,验证的本质如“1.1”项下所述,其关键在于,验证工作内容可以不局限于工艺规程、操作规程等,只要是为了验证目标的需要,可以采用一切可以采取的技术手段和管理手段。验证是药品生产企业重要管理规程的理论基础,包括了复核和确认的管理规程2。1.3验证的误区目前企业在验证工作中存在的主要误区与问题就是以复核代替验证,以确认代替验证。那么复核与确认究竟能不能代替验证?比如某企业对其某原料药的生产工艺进行验证,该品种1年的的生产总批次为400批左右,该企业随机连续抽取严格按工艺规程进行生产的3个批次,并严格按照检验规程进行检验,然后对对各个环节的过程与结果进行严格的复核,如果没有出现任何问题,

16、就认为整个工艺没有问题,通过了“验证”。又如,某企业对其生产的某制剂的生产工艺进行验证,该品种1年的生产批次约为300批,该企业连续抽取3个批次,并对生产与质量控制所用到的仪器、设备与设施进行了确认,严格按工艺规程进行生产,并严格按照检验规程进行检验,然后对各个环节的过程与结果进行严格的复核,如果没有出现任何问题,就认为整个工艺没有问题,通过了“验证”。不难看出,实际上上述2个企业只进行了有关“复核”与“确认”的活动,而这2种活动是不能覆盖“验证”活动的内涵的。由于以上现象在我国药品生产过程中经常出现,必须予以高度的关注。2对正确工艺参数验证方法的探讨2.1实例分析实例1:某原料药生产工艺中工

17、艺规程的描述为:在甲酰化过程中,将酰化反应釜的温度在5个小时内从常温升高到160,压力升高到3.2Pa,维持这个温度和压力2小时;然后在1小时内降低温度到140,压力降低到2.2Pa,维持这个温度和压力2小时;然后在1小时内降低温度到常温,降低压力到常压,放罐。实例2:将湿颗粒均匀撒布于烘盘上,每盘以0.5cm厚度为宜,上料时从最上盘开始,依次向下装料,防止异物掉入物料中。每车烘盘全部装好后,立即送进烘箱进行干燥。干燥时间为1小时,干燥温度为70。如果把验证当作复核来做,也就是说,无论实例一中的甲酰化过程还是实例二中的湿颗粒干燥,只要在实际操作过程中严格按照规定好的操作规程操作,即严格掌握有关

18、参数的控制,然后对结果进行必要的检测,计算有关物料平衡,如果没有问题,就认为验证取得成功。如果把验证当确认来做,也就是说,对有关生产过程中所用到的硬件,如甲酰化过程中的酰化反应釜以及配套装置、温度计、压力表等,如湿颗粒干燥过程中的热风循环烘箱以及配套装置、温度表、水分测定仪等,进行确认,如果硬件设备都达到规定的性能指标后,在实际操作过程中严格按照规定好的操作规程操作,即严格掌握有关参数的控制,然后对结果进行必要的检测,计算有关物料平衡,如果没有问题,就认为验证取得成功。2.2正确的验证理念的应用如果按照“2.1”项下的2种方法作验证,不难看出以下问题,如果不是在极其准确的情况下,在5小时内把温

19、度升高到160,压力升高到3.2Pa;或如果在5小时内未把温度准确升高到160,未把压力准确升高到3.2Pa,等等,工艺过程的结果会如何呢?这些情况在实际生产过程中经常出现,如果把实例一中所涉及到的参数按以上的要求进行排列组合,共有8!(8的阶乘种情况。实际上,关键的问题还不是这些,根据验证的定义,以及实际工艺操作的需要,这些参数不可能也不··38442.3参数范围的确定就以上实例来看,如果在工艺规程中,这样描述:“在甲酰化过程中,将酰化反应釜的温度在5个小时内从常温升高到160,压力升高到3.2Pa,维持这个温度和压力2小时;然后在1小时内降低温度到140,压力降低到2.

20、2Pa,维持这个温度和压力2小时;然后在1小时内降低温度到常温,降低压力到常压,放罐。”在描述过程中所涉及的参数对实际操作来看是没有意义的,因为再先进的设备控制都不可能把工艺中参数控制得没有一丝误差,换而言之,也就是所有在工艺规程中所规定的操作性参数,都必须明确参数的范围。但是,这个范围应该是什么呢?就以上实例,如果参数规定“在5小时±10分钟,把温度升高到(160±5,压力升高到(3.2±0.2Pa,等等”,那么问题又出现了,也就是为什么参数范围确定为“5小时±10分钟,(160±5,(3.2±0.2Pa,等等”,而不是“5小时&#

21、177;5分钟,(160±10,(3.2±0.3Pa,等等”。因此,这些参数(范围的确定就必须进行验证,但请注意,即使做了有关的确认实验,也不是验证。3工艺验证中参数确定如前所述,工艺验证的目的就是为了证明药品生产企业生产某品种的工艺(规程能始终如一地生产出符合规定标准的产品的活动。那么工艺验证研究的对象就是工艺规程,如果工艺规程参数设置本身有问题,则验证也就失去了意义3。3.1工艺规程参数确定的合理性一般而言,工艺参数在工艺设计阶段,其合理性就会被考虑。工艺参数的合理性考虑分为2个方面:一方面,考虑放大生产实际进行设备的选择,考虑设备运行能力及相关参数。在放大生产时,根据

22、确定的设备进行工艺参数的考核,并根据工艺要求和设备精度最终确定。设备精度(主要指加工精度和测量精度对最终参数有很大影响。另一方面,要考虑生产员工实际操作的可行性与方便性。设备运行的参数一般包括温度、压力、时间等,即使设备有足够的加工精度和测量精度,也要把参数设置在一定范围内,也就是非单值。实际生产情况也是如此,工艺参数无论是操作还是控制都必须有个范围,这样不但便于实际应用,而且如果实际结果不是正好设定的单值,就需要做偏差调查,而这样的偏差往往调查没有实际意义。3.2工艺参数的验证研究根据“3.1”项,工艺参数设定为一个范围,如果设定完成之后,就成为工艺规程,成为实际操作的依据。如“2.1”项中

23、实例一,“在5小时±10分钟内升高到(160±5,压力升高到(3.2±0.2Pa,维持这个温度和压力2小时±5分钟”,如果把这个定为标准操作规程,也就是要证明这个参数及其边界的确能始终如一地生产出符合质量标准的产品,我们把这个参数及其边界定义为“参数操作限”。如果在“参数操作限”做复核或确认不能完全证明该标准操作规程能“始终如一地”生产出符合质量标准的产品(或中间产品,那怎么做才能满足验证要求呢?就目前国内药品生产与检验技术水平来看,比较可行的做法就是,放大“参数操作限”,也就是,如“2.1”项中实例一,把“在5小时±10分钟内升高到(160±5,压力升高到(3.2±0.2Pa,维持这个温度和压力2小时±5分钟”,变成“在5小时±15分钟内温度升高到(160±10,压力升高到(3.2±0.4Pa,维持这个温度和压力2小时±10分钟”,我们把这个参数及其范围定义为“参数验证限”。值得注意的是,“参数验证限”一定也是非常“安全”的,这个限度不是不合格产品的参数限度,如果通过实验发现,在这个限度内仍然能够生产出符合规定标准的产品(或中间产品,就证明“参数操作限”能“始终如一地”生产出符合质量标准的产品(或中间产品。3.33个参数限度的