设备及管道的清洗验证

1、设备及管道的清洗验证设备及管道的清洗验证编号编号山东齐鲁制药厂山东齐鲁制药厂年年 月月 日日设备及管道的清洗验证方案设备及管道的清洗验证方案验证结论：验证报告的起草 职务 日期 年 月 日验证报告的审核 职务 日期 年 月 日验证报告的批准 职务 日期 年 月 日目录目录一 引言1. 背景2. 执行及参考文件3. 验证目的（Objective of validation）4. 验证小组的成立5. 方案概要二 质量标准三 设备、管道的清洗验证四 日常监控与再验证五 验证最终结果和评价六 附录一、验证报告的批准（一、验证报告的批准（Approval）1.验证小组的成立验证小组的成立组长： 职务：

2、日期： 年 月 日成员：部 门姓 名职 务日 期QA年 月 日生计处年 月 日QC年 月 日设备处年 月 日七车间年 月 日计量室年 月 日2.验证报告的批准验证报告的批准审核人： 职务： 日期： 年 月 日审核人： 职务： 日期： 年 月 日审核人： 职务： 日期： 年 月 日审核人： 职务： 日期： 年 月 日批准人： 职务： 日期： 年 月 日二二. .引言（引言（introduction）1.验证背景验证背景(background of validation）哌拉西林钠生产厂房位于本厂制剂楼北楼一层，专用于哌拉西林钠无菌原料药的冻干生产，该生产线设备、厂房及公用系统已于 2001 年

3、5 月 18 日至2001 年 5 月 21 日进行了全面的验证，验证报告均已完成。2.摘要（摘要（Abstract） 本验证是对哌拉西林钠合成生产中洁净区的直接接触物料的设备和管道的清洗方法的验证。洁净区的不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）等的清洗验证采用擦拭法，对于内径小、长度大的管道不适宜用擦拭法进行清洗验证的，均采用浸提法来进行清洗的验证。本验证是在哌拉西林钠工艺验证完成后进行，首先是进行验证方法（擦拭法与浸提法）的确认，计算出擦拭法和浸提法的回收率，然后进行设备清洗的验证。通过本验证确认勒设备清洗方法的科学性、一致性

4、和可控制性，确认了设备清洗操作所需的资料和文件符合 GMP 要求。 三三.验证方案的简介（验证方案的简介（introduction）1.验证目的验证目的（Objective of validation）（1）验证哌拉西林钠生产中所用设备的清洗规程符合 GMP 的要求，验证生产设备按照清洗规程操作清洗后能够达到 GMP 的要求，设备、管道通过擦拭法和浸提法，确认设备及管道的清洗后的残留及灭菌效果达到无菌原料药的生产要求。（2）确认清洗操作所需的资料和文件符合 GMP 管理的要求。（3）确认哌拉西林钠合成设备的全部清洗操作处于可控制状态（control） ，确认哌拉西林钠生产设备的清洗操作具有一致

5、性(consistenal)和连续性(confinuation)2.验证范围（验证范围（Scope of validation）（1） 哌拉西林钠合成所用的设备均为专用设备，料液在反应罐时没有经过除菌过滤，如果清洗处理不当，会导致最终产品的污染，因此决定对洁净区内直接接触药品的设备进行清洗的验证，具体设备包括不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子） 、进料硅胶管道（具体操作验证计划） 。洁净区的设备均制定了清洗规程与清洗标准，清洗规程见哌拉西林钠生产SOP PO设备清洗规程 。（2） 本次验证计划正常投产前工艺验证时每天设备清洗完成

6、后进行。3 3 生产需要清洗验证的设备一览表（生产需要清洗验证的设备一览表（DescribeDescribe manufacturingmanufacturing equipmentequipment）设备名称材 质设备编号与物料接触面积型 号反应罐不锈钢11024381000L反应罐不锈钢1102439 1000L反应罐不锈钢1102440 1000L三级滤器不锈钢冻干盘不锈钢冻干柜不锈钢1104004快速整粒机不锈钢1202004湿法混合制粒机不锈钢1129031出箱工具（铲子、勺子、耙子）不锈钢进料硅胶管道硅橡胶4.采样的方式（采样的方式（Type of sampling）A. 反应罐、

7、三级滤器、冻干盘、快速整粒机、湿法混合制粒机、出箱工具（铲子、勺子、耙子）清洗完毕后，由 QC 擦拭人员进入反应罐内部分别在设备内壁的顶部、中部、底部（具体的擦拭位置如图 1） ，用带脱脂棉的橡胶框按照确定好的擦拭方式进行擦拭。每次擦拭完成后，将脱脂棉放入洁净的烧杯中，送质监处进行浸提，监测。B. 进料硅胶管道、抽料硅胶管道用注射用水冲洗三次，取其冲洗液，放入洁净的烧杯中，送质监处进行浸提，监测。反应罐擦拭位置如图 1：反应罐上封头罐壁下封头冻干盘擦拭位置如图 2：5.执行及参考文件（执行及参考文件（implement and reference file）SOP PO与药品直接接触的百级设备

8、、容器、部件的清洁灭菌规程SOP PO无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器、部件清洗、灭菌操作规程SOP PO无菌原料药的分装SOP PO无菌原料药出菌过滤器的灭菌SOP PO万级工序设备、设施、容器清洗灭菌操作规程6.验证内容验证内容 本次验证主要验证车间内预原料药直接接触或间接接触的设备、器具、容器、管道等。主要包括：不锈钢反应罐，冻干柜，冻干盘，快速整粒机，湿法混合制粒机，出箱工具，管道等。7.验证方案概要验证方案概要 本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。本方案的第二部分是检测设备及管道的残留的质量标准。本方案的第三部分是

9、工序中管道、设备的清洗验证。主要包括以下几个方面：（一） 验证目的。（二）（二） 验证计划。（三） 擦拭法清洗验证。（四） 浸提法清洗验证。本方案的第四部分是日常监控与再验证本方案的第五部分是验证最终结果和评价本方案的第六部分是附录部分四、四、 洗验证的质量标准洗验证的质量标准根据中国药典临床用药须知 169 页，哌拉西林钠 2kg 以下婴儿每日最小剂量为 100mg，成人最大剂量为 24 g。每批哌拉西林钠产量为 460kg，因此不锈钢反应罐，冻干柜，也按快速整粒机，湿法混合制粒机，出箱工具，管道等按 460kg 计算，一一工序中设备、管道的清洗验证工序中设备、管道的清洗验证（一）（一）目的

10、：目的：1、摸索擦拭法和浸提法清洗验证方法。2、 检测清洗后设备、容器所附着的残留物，确认残留物量，对下批次产品的生产不会造成不良影响。（二）（二）计划：计划： 本冻干周期结束后，计划对直接接触或间接接触药品的以下设备进行清洗验证：配料罐、硅橡胶送料管道、不锈钢送料管道、三级过滤器、物料泵、冻干盘、冻干柜、快速制粒机、湿法颗粒机等。设备清洗主要采用擦拭法和浸提法。（三）擦拭法（三）擦拭法1.化学验证使用的分析成分、擦拭材料、提取液的选择及擦拭化学验证使用的分析成分、擦拭材料、提取液的选择及擦拭方法的确定方法的确定1.1 分析成分的选择分析成分的选择：本车间生产的产品为哌拉西林钠，根据中国药典注

11、释 （1990 年版）的介绍，哌拉西林钠在水溶液状态下，35；PH6.07.0 时，哌拉西林钠的降解半衰期为 155 小时。本车间清洗时主要用 PH 中性的纯水和注射用水，且清洗时间远远小于其半衰期，故清洗后的残留物中主要成分应为哌拉西林钠，且哌拉西林钠在测试分析时较容易，因此本清洗验证选用哌拉西林钠为分析成分，通过测试其残留量检测清洗效果是否达到预定的目的。1.2 擦拭材料和提取液的选择擦拭材料和提取液的选择：擦拭材料应选择粘附性强、易清洗的材料，因此首选使用脱脂棉。因哌拉西林钠在水中有较好的溶解度，故提取液首选注射用水。1.3 验证方法与步骤验证方法与步骤选择棉签作为擦拭材料，选择注射用水

12、作为提取液（1）首先制备浓度为 100g/ml 的哌拉西林钠ml。（2）取 500l 上述溶液，加入棉签中，此时已知道该棉签中含有 50g哌拉西林钠。（3）再将棉签放到 5ml 注射用水中，超声 2 分钟来完成提取。（4）按照上述（2）-（4）步骤进行四次实验，进行定量分析，得出从棉签到擦拭材料到注射用水的回收率。回收率应大于 50%。（5） 验证结果分析与评价 日期： 年 月 日 （测试记录见附录 3）测试次数提取液含量提取总量收得率平均测试人1234结论： 1.3.2 擦拭方法的确定（1） 首先制备浓度为 100g/ml 的哌拉西林钠ml。（2）其次一个洁净的不锈钢冻干用盘及一个洁净的开有

13、 1010cm 空洞的橡胶框。（3）将橡胶框放在该不锈钢片上，在这个方框内涂上 100l 上述哌拉西林钠。（4） 用蘸有注射用水的棉签在此方框内横向擦拭 7 次，垂直擦拭 7 次。（5） 将此棉签放到注射用水中，在超声 2 分钟内来完成提取。（6） 计算从从擦拭部位到棉签中的回收率。该回收率必须大于 60%（7）重复上述（2）-（6）步骤，分别在方框内横向擦拭 10 次，垂直擦拭 10 次；横向擦拭 13 次，垂直擦拭 13 次；横向擦拭 16 次，垂直擦拭 16 次；横向擦拭 20 次，垂直擦拭 20 次，分别将该棉签放入 5ml 注射用水中超声浸提2 分钟，测试提取液中哌拉西林钠含量，计算

14、擦拭回收率。（8）验证结果与评价 日期： 年 月 日 （测试记录见附录 ）测试次数提取液含量提取总量收得率77 次1010 次1313 次1616 次2020 次结论：如果从擦拭部位到棉签中的回收率大于 60%，则证明此擦拭方式是有效的。 （9） 重现性验证：根据（8）项数据决定选用（ ）次擦拭方法，再重复三次实验，为保证验证数据的准确性，所有擦拭应由同一人进行，包括清洁后的擦拭测试。测试结果： 日期： 年 月 日 （测试记录见附录 ）测试次数提取液含量提取总量收得率平均总收得率平均123结论：1.3.3设备表面残留物的计算：经以上两部试验后，可获得两个收得率，其乘积即为设备表面到浸提液的总收

15、得率。在擦拭法清洁验证中，当我们获得浸提液残留物浓度后，可以用以下方法得出设备表面的实际残留物量：W=MV/其中：W 为被擦拭表面残留物的实际总量M 为浸提液中残留物的浓度V 为浸提液的体积 为擦拭和浸提的总收得率2. 擦拭法清洁验证擦拭法清洁验证说明：擦拭法清洗验证主要针对以下设备：配料罐；冻干用不锈钢盘、冻干柜、快速整粒机、湿法颗粒机。在本冻干周期结束后清洗的同时实施。2.1 配料罐的清洗验证配料罐的清洗验证2.1.1 配料罐的清洗：按 SOP PO 无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器的清洗、灭菌操作规程执行配料罐清洗完成后，由 QC 擦拭人员进入罐内，采用测试回收率的方法在罐体内选

16、取 3 个点进行擦拭，擦拭后马上由罐外人员进行超声浸提，并立刻将浸提液送质监处测试残留量。擦拭点分别选取配料罐内有代表性的上下封头和罐壁（见下图） ，清洗的残留标准应为每平方厘米残留哌拉西林钠不大于 10 微克。反应罐上封头罐壁下封头测试结果： 日期： 年 月 日 （测试记录见附件 ）擦拭位置擦拭人提取液含量提取总量残留量平均上封头g/100cm2罐壁g/100cm2下封头g/100cm2g/100cm2结论：2.2 快速整粒机的清洁验证：快速整粒机的清洁验证：按 SOP PO 与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程执行该验证擦拭在无菌室清洗间进行，擦拭位置选快速整粒机外壳内面，取

17、两个点，残留量标准为小于 10 微克/100 平方厘米。测试结果： 日期： 年 月 日 （测试记录见附件 ）擦拭位置擦拭人提取液含量提取总量残留量平均1g/100cm22g/100cm2g/100cm2结论：2.3 湿法颗粒机的清洁验证：湿法颗粒机的清洁验证：按 SOP PO 与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程执行 湿法颗粒机的擦拭方式同上，擦拭点 2 个，位置选取较难清洗的盖内侧和混粉腔底。标准同样为 10 微克/100 平方厘米。测试结果： 日期： 年 月 日 （测试记录见附件 ）擦拭位置擦拭人提取液含量提取总量残留量平均上盖g/100cm2底部g/100cm2g/100c

18、m2结论：2.4 冻干盘的清洗验证冻干盘的清洗验证按 SOP PO 与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程执行冻干盘为验证的重点，清洗后，随机取 4 个冻干用盘，分别选 2 个盘的角和 2 个盘的中心擦拭。合格标准为 100 微克/100 平方厘米。测试结果： 日期： 年 月 日 （测试记录见附件 ）擦拭位置擦拭人提取液含量提取总量残留量平均1g/100cm22g/100cm23g/100cm24g/100cm2g/100cm2结论：2.5 冻干柜的清洗验证冻干柜的清洗验证按 SOP PO 与药品直接接触的百级设备、容器、部件的清洁灭菌规程执行清洗后与冻干柜箱板上选取 4 个点，分

19、别位于第二层箱板的正面（2+） 、第一层箱板的背面（1-） 、第十三层箱板的背面（13-） 、第十四层箱板的正面（14+） 。合格标准为 10 微克/100 平方厘米。测试结果： 日期： 年 月 日 （测试记录见附件 ）擦拭位置擦拭人提取液含量提取总量残留量平均2+g/100cm21-g/100cm213-g/100cm214+g/100cm2g/100cm2结论：（四）浸提法清洗验证（四）浸提法清洗验证 1. 浸提法清洗验证简介浸提法清洗验证简介对于擦拭法无法进行的设备、管道等，应使用此方法。本次验证中计划在料液输送管道；过滤器的清洗中使用此方法。2.浸提液的选择浸提液的选择由于本车间生产的

20、哌拉西林钠在水中溶解度较好，故选用注射用水作为浸提液。3.管道浸提收得率的试验方法管道浸提收得率的试验方法：（1） 取清洁的料液输送管道，截取其中一段，其长度约为其内径的 26倍（2） 用与管道同样的材质封住管道的一头，使其不泄漏液体。本验证中硅橡胶管可用硅橡胶塞封住，不锈钢管可用同材质的不锈钢板焊住（必须从内部焊接）（3） 配制浓度为 500g/ml 的哌拉西林钠溶液 25ml，取 1ml 液体均匀地涂在管道内壁上，并凉干。即已知管道内壁上附有 500g 的哌拉西林钠。（4） 用该管道做为容器，用量筒计量水量，充满注射用水，浸泡 30 分钟。（5） 取该水样做相应其中哌拉西林钠的检测，测试浓

21、度。（6） 该浓度注射用水的体积500g 哌拉西林钠 = 浸提收率。（7） 重复以上操作 3 次，以测试其重现性。（8） 硅橡胶管浸提测试结果：测试日期： 年 月 日 （测试记录见附录 ）测试次数提取液含量提取液体积提取总量收得率平均测试人1234结论： （9）不锈钢管浸提测试结果：测试日期： 年 月 日 （测试记录见附录 ）测试次数提取液含量提取液体积提取总量收得率平均测试人1234结论：4.过滤器浸提收得率的试验方法：过滤器浸提收得率的试验方法：（1） 配制一定浓度的哌拉西林钠溶液，取一定体积的该液体均匀地涂在洁净的过滤器滤芯上，并凉干。即已知滤芯中粘附有一定数量的哌拉西林钠。（2）将滤芯

22、安装在洁净的滤器内。（3）定量向滤器内加入注射用水，使注射用水注满滤器。（4）常温放置 30 分钟。（5）将浸泡水全部放入一洁净容器中，进行充分混合。（6）取该水样做相应检测，测试水中哌拉西林钠的浓度。（7）该浓度注射用水的体积已知粘附的哌拉西林钠 = 浸提收率（8）重复以上操作 3 次，以测试其重现性（9）MILLIPORE 除菌滤器的浸提收得率的试验试验结果： 日期： 年 月 日 （测试结果见附录 ）次数配制液浓度配制液加入量提取时间提取液含量提取液体积提取总量收得率平均测试人1234结论：（10）PALL 滤芯浸提收得率的试验：试验结果： 日期： 年 月 日 （测试结果见附录 ）次数配制

23、液浓度配制液加入量提取时间提取液含量提取液体积提取总量收得率平均测试人1234结论：5.硅橡胶料液输送管道的清洗验证硅橡胶料液输送管道的清洗验证5.1 料液输送管道的清洗料液输送管道的清洗按 SOP PO 无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器的清洗、灭菌操作规程执行5.2 硅橡胶料液输送管道的清洗验证硅橡胶料液输送管道的清洗验证清洗结束后，将硅橡胶管一头用硅橡胶塞密封（或用阀门） ，用注射用水充满整根管道，注意将所有气泡全部排出。浸泡 30 分钟后将水放出并计量体积。取浸泡水样测试。水样中哌拉西林钠的浓度应小于 5ppm。测试日期： 年 月 日 （测试记录见附录 ）提取液含量提取液体积合格

24、标准测试人5ppm 结论：6.不锈钢管道的清洗验证不锈钢管道的清洗验证6.1 不锈钢管道的清洗不锈钢管道的清洗按 SOP PO 无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器的清洗、灭菌操作规程执行6.2 不锈钢管道的清洗验证不锈钢管道的清洗验证同硅橡胶管道的清洗验证一样，清洗结束后充满注射用水关闭两端的阀门，浸泡 30 分钟后排放，计量注射用水的体积（如果体积计量困难，可以量取管道的长度，通过内径计算出体积） ，取水样进行化验，标准同硅橡胶管一样应小于5ppm。测试日期： 年 月 日 （测试记录见附录 ）提取液含量提取液体积合格标准测试人5ppm7.不锈钢打料泵的清洗验证不锈钢打料泵的清洗验证7.1 不锈钢打料泵的清洗不锈钢打料泵的清洗按 SOP PO 无菌原料药十万级合成工序设备、设施、容器的清洗、灭菌操作规程执行7.2 不锈钢打料泵的清洗验证不锈钢打料泵的清洗验证清洗结束后，充满注射用水，浸泡 3