血管紧张素Ⅱ在心肌纤维化形成中的作用

1、中国微循环 2004年 2月第 8卷第 1期 5血管紧张素 在心肌纤维化形成中的作用赵凌杰 , 商 玮 , 蔡 辉中图分类号 :R542. 2+3文献标识码 :A文章编号 :1007-8568(2004 01-0005-03心脏是由心肌细胞和几种非心肌细胞 (成纤维细 胞 、 平滑肌细胞和内皮细胞 构成的 , 非心肌细胞约 占心脏细胞总数的三分之二 , 其中 90%以上是成纤 维细胞 , 它是合成和分泌细胞外基质的主要细胞 。 虽然婴儿出生后心肌细胞立即丧失增殖能力 , 但非 心肌细胞仍然增殖 , 甚至在成人心脏也如此 1。 心肌 纤维化有多种分型 , 大多根据有无心肌细胞坏死和 瘢痕出现 ,

2、 而分为修复性心肌纤维化和反应性心肌 纤维化 。 在心肌纤维化的发生发展过程中 , 血管紧 张素 (An g 的作用是非常重要的 。1血管紧张素 的作用特点An g 生理功能的发挥主要是通过 AT 1受体和 G 蛋白构成的耦联型受体介导的 , 除了与传统上介 导信号传递的 G 蛋白相耦联外 , 最近研究还显示 , AT 1可增加其细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化 , 包 括信号转导子与激活转录子 (si g nal transducers and ac 2 tiva-tors of transcri p tion , ST AT 家族 。 An g 还可直接 通过其 AT 1受体诱导 ST AT

3、复合体蛋白顺式诱导因 子 (sis -inducin g factor , S LF 的形成 , S LF 可与脱氧核 糖核酸 (DNA 序列综合 , 存在于许多基因的增强子 中 , 这提示 An g 介导的炎症过程与器官重构是通 过 JAK-ST AT 途径实现的 , 而该途径在调节基因转 录 , 心血管细胞生长与发育以及炎症过程中具有重 要作用 2。 S ano 等 3发现自发性高血压大鼠心肌成纤 维细胞胶原合成量是正常 W isttar -K y oto 大鼠的 1. 6倍 , 给予 An g 刺激后胶原合成增加的反应也明显 强于 W isttar -K y oto 大鼠 , 提示高血压

4、大鼠心肌成纤维 细胞对 An g 的反应性增强 。 对心室舒张功能不全 的心脏病患者的室壁进行活组织检测表明 , 病变心 脏的 AT 1受体表达增强 , 且与心肌肥厚的程度呈正 相关 。 以上事实说明 AT 1受体在心肌成纤维细胞上 的表达具有可被诱导性 4。2血管紧张素 对心脏成纤维细胞增殖的作 用血管紧张素 具有生长因子样作用 , 是刺激心 肌肥大的重要体液因素之一 , 并可刺激心脏成纤维 细胞增殖 。许松等 5通过对钙调神经磷酸酶在血管 紧张素 刺激的心脏成纤维细胞增殖中作用的研究 发现 , An g 可使心脏成纤维细胞 Ca 2+浓度及 CaN 活性明显增高 , An g 可显著刺激心

5、脏成纤维细胞 DNA 合成速率增加 。应用 CaN 抑制剂 CsA (0. 110m ol/L , 该浓度不引起细胞明显毒性作用 (LDH 释 放和降解排斥染料数的变化均无统计学意义 , CsA 以浓度依赖的方式抑制 An g 刺激的 DNA 合成速 率增加 , 这些结果提示 CaN 可能参与 An g 刺激的 心脏成纤维细胞增殖的信号传递 。方淑贤等 6通过采用体外培养的心肌成纤维细 胞的方法对芦沙坦对心脏成纤维细胞胶原 、 型 mRNA 表达水平的影响的研究发现 , 在生长因子 An g 的刺激下 , C o mRNART-PCR 产物比对照组增 加 10倍 , C o mRNART-PC

6、R 产物比对照组增加 4倍 , 提示 An g 可直接调控胶原 、 型基因 mR 2 NA 的表达水平 , 且对 C o mRNA 表达调控作用强 于对 C o mRNA 表达调控作用 。 芦沙坦可直接抑制 生长因子 An g 对 C o 和 C o mRNA 表达调控作 用 , 表明 AT 1受体激活对成纤维细胞胶原基因的转 录水平有一定调控作用 。 提示芦沙坦不仅可通过抑 制心肌细胞的肥大 , 也可通过调控成纤维细胞胶原 基因的转录水平来达到逆转心肌纤维化的目的 。 G rohe 等 7发现 An g 可以促进心肌间质成纤维细 胞早期反应基因 (如 c -fos 的表达 , 加速其增殖 ,

7、 促 进纤维化相关癌基因 (c -fos ,c -j un , E g r -1, 纤维连 接蛋白基因 表达 , 并参与细胞表型的调控 , 纤维化 相关癌基因表达增强将导致心肌间质纤维化与心脏 表型的 “胎心化” 。体外研究也显示 , 机械牵张可以诱导心肌细胞 储存的 An g 释放并导致心肌细胞的肥大 , 表明 An g 在压力依赖性心肌肥厚发病中发挥关键性作 用 。 在 An g 转基因大鼠 (心脏高表达 An g 模型 中显示 , 尽管 An g 转基因大鼠无高血压发生 , 但因 An g 表达增强而大鼠最终发展为心肌肥厚 , 提示作者单位 :210002江苏南京 , 南京军区南京总医院

8、中医科第一作者简介 :赵凌杰 (1966- , 女 , 蒙古族 , 博士 。 从事中西医结合基础研究。 心血管专辑 6心肌肥厚可能并非是高血压依赖性的 8。3血管紧张素 与心肌纤维化3. 1血管紧张素 介导心肌纤维化的形成 心肌纤维化可由许多纤维化介质所诱导 , 包括 血管紧张素 (An g 、 醛固酮及血浆肾素等活性 物质 。 当纤维化介质进入循环后不被中和 , 可远距 离地作用于靶器官 , 发生心肌纤维化 。 许多实验都 阐明了这些激素的作用 。 在心肌纤维化的形成过程 中 , 与肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统 (RAAS 的作 用是分不开的 。RAAS 是心肌纤维化发展过程中最重要的调

9、节 机制 , An g 、 醛固酮是该系统的两种效应分子 , 前 者可通过 AT 1受体介导刺激心肌纤维细胞合成胶 原 , 后者也可通过 型甾体类激素受体刺激成纤维 细胞 , 致胶原合成增加 9。 近年来的研究也表明 ,An g 在心肌纤维化形成的病理过程中起着重要的介导 作用 , 且心脏局部存在着 RAS 。 1993年 ,S adoshim a 10等人在离体培养的新生大鼠心肌细胞模型上证实 , An g 是介导牵张引起的心肌重构的重要物质 。 An g 的另一亚型 AT 2受体正受到人们的日益 关注 。 在胚胎组织中广泛存在着 AT 2受体 , 而在成年 器官中其水平较低 , 且分布局限

10、 。 近年研究证实 ,AT 2受体在心肌细胞生长方面与 AT 1受体有相拮抗的效 应 11。 因此 , 这两类受体表达的相对比例的变化可 能会影响心肌肥厚与心肌纤维化的过程 12。 3. 2血管紧张素转换酶抑制剂对心肌纤维化 的作用胡英等 13通过选用 ACEI (苯那普利 、 An g -AT 1受体阻断剂 (氯沙坦 、 醛固酮受体阻断剂 (安体 舒通 三种药物分别阻断 RAAS 的不同环节的研究发 现 , 经苯那普利和氯沙坦治疗后 , 自发性高血压大鼠 血压及左室重量 /体重明显下降 , 同时伴有心肌胶原 含量及 型胶原 、 型胶原容积分数的降低 , 表明该 两种药物有良好的降压作用 ,

11、可逆转左室肥厚 , 减轻 心肌纤维化 。 安体舒通对血压 、 左室重量 /体重未见 有效 , 但对心肌纤维化的作用同前两种药物 , 这与 ACEI 、 An g -AT 1受体阻断剂在肾性高血压大鼠中 的治疗结果相一致 14,15。 谢晓华等 16对醛固酮致高 血压大鼠心肌纤维化的作用机制的研究表明 , 以螺 内酯治疗可防止大鼠自发性动脉血压持续升高 、 降 低其心脏相对重量及心肌纤维化的结果提示 , 血浆 及心肌局部醛固酮可通过与其受体结合产生致心肌 纤维化作用 。 另外 , 由于心肌细胞旁分泌产生的醛 固酮应用受体拮抗剂后既不能与其受体结合又不能 迅速入血排泄 , 故螺内酯可治疗自发性高血

12、压大鼠 的心肌醛固酮含量升高 。 N icoletti 17提出醛固酮可能 是 型胶原蛋白合成的介导因子 , 螺内酯具有明显 抑制胶原蛋白合成的作用 。已有学者研究表明 , 压力负荷是导致心肌纤维 化及左室肥厚的重要机制之一 。 压力负荷通过刺激 成纤维细胞增殖 、 胶原蛋白合成及心肌细胞肌蛋白 合成等机制诱导心肌纤维化 、 心肌肥厚 。 RAAS 系统 激活是心肌纤维化及心肌肥厚的另一机制 。 An g 刺激心肌细胞肌蛋白合成 , 导致心肌细胞肥大 18。 何碧秀等 19的研究发现 , 福辛普利显著减少心肌组 织中 An g 浓度 , 对循环中 An g 浓度无影响 , 说明 心肌纤维化 、

13、 左室肥厚仅与局部组织 RAAS 有关 。 氯 沙坦 、 福辛普利分别通过拮抗 An g 受体中 AT 1受 体和抑制血管紧张素转化酶等不同途径来抑制心肌 组织 RAAS , 产生抗心肌纤维化及左室肥厚作用 。 而 且结果也显示福辛普利逆转心肌纤维化及左室肥厚 作用优于氯沙坦 , 与近期报道 2022相似 。 其原因目 前尚未明了 , 可能是血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI 福辛普利除抑制 RAAS 活性外 , 还抵制了缓 激肽及 An g ,An g 17降解 。 缓激肽 (B K 有改善冠 脉循环 、 拮抗心肌细胞凋亡及抑制心肌纤维化等作 用 23。 Su g im otok 等 24研

14、究显示对高血压大鼠联合 应用 ACEI 和 B K 受体拮抗剂 I catibant 治疗 , ACEI 抗 心室肥大及心肌纤维化作用消失 , 说明 ACEI 拮抗 高血压大鼠左室重构 、 甚至在抗心肌细胞凋亡机制 中 , 抑制 RAAS 活性并非唯一的 , 甚至不是主要的 。 An g , An g 17经实验证实有抗 An g 的生物效 应 , 并促进具有心肌肥厚 、 心肌纤维化效应的一氧化 氮 、 纤溶酶原激活物抑制剂 -1(PAl -1 和前列环素 I 2(PGI 2 的生成 25。综上所述 , 心肌纤维化的发生是心肌对机械负 荷及神经体液因子改变的基本应答 。 An g 是刺激 心肌

15、肥大的重要体液因素之一 , 不但可诱导心肌细 胞肥大 , 还可刺激心脏成纤维细胞增殖 , 而导致心肌 纤维化 。 正确认识 An g 与心肌纤维化的关系 , 对心 肌纤维化干预能有效阻抑心力衰竭的发生和发展 。 参 考 文 献1Y unzen g Z, Issei K, T sutomu Y, et al. Cell t yp e -s p ecific an g iotenisn -ev oked si g nal transduction p athw a y sJ.C irc Res. 1998,82:337 2D ostal DE , Hunt RA , K ule CE , et a

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17、硬化时 , 血小板聚集性增加 , 还易形成白色微血栓 , 阻塞微小动脉 , 从而形成心脑 微循环障碍 , 冠脉储备降低 , 致使心肌结构重塑 , 微 血管网络结构异常 。 这是高血压左心室肥厚病人容 易发生心肌缺血 、 心律失常 、 心肌梗死 、 猝死和脑卒 中的原因之一 2。本组高血压病人 , 红细胞比容增高和对照组相 比 , 差异非常明显 (P <0. 01 , 与唐建源 3报道的和 对照组差异无显著性有别 , 可能和我们选择的检测 病例均为输液前病例 , 血液末稀释有关 。鉴于高血压病人存在高凝 、 高黏 、 高聚等血液流 变性改变 , 所以在常规治疗中 , 不宜采用单一降压方 法

18、 。 单纯降压治疗 , 可使毛细血管压下降 、 阻力下 降 , 但血液流变性异常未能改善 , 血流缓慢的因素仍 存在 , 形成合并发症的危险并没有完全排除 4。 提示 我们对高血压病人治疗时 , 不仅要用扩张血管药 , 而 且还要注意使用改善血液流变特性的药物 , 进行抗 凝 、 去纤 、 解聚 、 溶栓 , 是治疗高血压病 , 预防合并症 的一种有效途径 。参 考 文 献1贺信祥 , 蒋秉芝 , 于彩霞 , 等 . 血液流变学宏观检测质量控制方法 探讨 J.中国血液流变学杂志 . 1994,4(3 :542贺信祥 . 微循环 -血液流变基础与临床 M. 香港 :科技联合出 版社 . 2003

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