2第二讲_原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读

1、第二讲第二讲原料药生产工艺及原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读特性鉴定资料要求解读于红国家食品药品监督管理局药品审评中心主要内容一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、结语模块1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量 非临床 临床报告综述 报告2.4 2.52.3 非临床 临床综述 综述2.6 2.7模块3 模块4 模块5质量 非临床 临床 研究报告 研究报告ICH M4Q通用技术文件CTDv本讲的内容对应于模块3: 3.2.S.2和3.2.S.3 地区管理资料1.1 （非通用文件）模块2 通用文件一、前言CTD格式附件2格式3.2.S.2 生产信息3.2

2、.S.3 特性鉴定8.原料药生产工艺的研究资料9.确证化学结构或组分的试验资料及文 献资料区别：申报资料格式不同共同点：申报资料内容和技术要求一致，审评技术标准一致u 生产信息：生产过程控制药品质量理念的具体体现u 特性鉴定：杂质谱分析原料药质量控制体系原料药质量控制体系物料控制包材控制生产过程控制终产品控制中间体控制过程控制环境控制工艺参数前言前言u 生产过程控制是原料药质量控制体系的重要组成部分u CTD格式细化了生产工艺部分申报资料的提交要求，强调 了对生产工艺过程的有效控制u CTD格式明确了原料药申报资料中应包含杂质谱分析的重要内容 有利于研究者和审评者理清药品质量控制体系的逻辑思路

3、 有利于在药品研发和审评中贯彻全面系统的药品质量控制理念前言前言二、原料药生产工艺资料要求解读3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1 生产商3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5 工艺验证和评价3.2.S.2.6 生产工艺的开发3.2.S.2.1 生产商内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息关注：v 生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致v 地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址v 如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生产商地

4、址3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息（1）工艺流程图（Flow chart）应包括如下信息：v 起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型v 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等v 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH等）v 各关键步骤，过程控制点3.2.S.2 生产信息生产信息（2）工艺描

5、述 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标关注：v工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致v 工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息举例：某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：*的烃基化反应（或*的制备）前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息成分用量SM175kg(*mol)溴乙酸叔丁酯60L（*mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L举例（续） 500L的

6、反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，5060条件下搅拌反应23h，锚式搅拌浆，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反映完毕，反应液在90条件下浓缩，冷却析晶，得到90kg中间体1，收率范围为*%*%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息（2）工艺描述（续）返工（Reprocessing） 工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作关注：v 如大部分批次均

7、需返工，则应将其列入标准生产工艺v 如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间体、终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响v 注意概念：Reprocessing vs Reworking前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息（2）工艺描述（续） 返工操作应在申报资料总予以描述例如： * 终产品精制12遍，使之符合放行标准。 * 重复精馏工序，使中间体2符合其内控标准。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致（4）批量范围 说明大生产的拟定

8、批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如：某药物注册批量为40kg,商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg130kg。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 明确标准（项目、检测方法和限度） 提供必要的方法学验证资料物料控制信息表 前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息物料名称质量标准生产商使用步骤AUSP31*步骤1BCP2010版*步骤1C企业标准*步骤2D*步骤33.2.S.2.3 物料控制（续） 起始原料（SM）GMP监管的起点

9、v 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性v 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标v 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低v 反应异常，甚至无法进行，如： - 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格式试剂不能正常反应 - 前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息起始原料（续）v 建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性 v 起始原料的质量控制项目的针对性 - 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目 - 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目 - 对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制 -

10、 前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息起始原料（续）v 起始原料的质控标准限度的合理性v 三批SM的含量实测结果皆是在98%以上，标准限度定位95%，依据不充分。v 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及其他0.1%的杂质存在，SM标准中杂质A的限度定为10%。关注：起始原料中杂质的去向及对终产品的影响前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息起始原料（续）v 从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人:v固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制v结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报

11、告，重点关注杂质的情况v提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查 前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。ICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对种产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制v 关键步骤：v 在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/非关键），

12、本模块重点阐述关键工艺步骤v 判出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围v 提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据v 关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息关键步骤的界定（1）依据经验尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的干燥情况前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息关键步骤的界定（续）（2）依据前期（小试/中试）研究的结果 水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重

13、均分子量有重大影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对提取度、C2/C6比值有直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对以上步骤和以上参数严格控制前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息淀粉 水解 水解产物 羟乙基化 羟乙基淀粉关键步骤的界定（续）（3）依据惯例v 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大v 终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等v 粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制的影响前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制v中间体控制： 列出分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法

14、和限度，并提供必要的方法学验证资料v 及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差v 质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作 关注：各中间体中的杂质溯源和杂质去向前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制v评价要点v 关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理v 是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质控标准是否合适v 所有关键的操作参数、过程检测、中间体 及粗品的质量v 关键步骤的控制是否与相关批（例如工艺验证批等）的批生产记录一致前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间

15、体控制v 关注：v 关键步骤和关键工艺参数的获得是基于生产工艺研究的结果，也是工艺验证工作的核心内容。这些工艺参数（范围）确定后，在生产过程中应严格控制，以保证产品质量，不得进行擅自修改和变更v 药品上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请的申报和审批，获得批准后方可进行变更前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价工艺验证（Process Validation） 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的效果，并保证药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。目的：v 确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质

16、量一致的药品，实现生产过程的最优化v 根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价（续）目前要求：v无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告v其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验证承诺书 提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负责人等）签署前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价（续）工艺验证方案的内容：v 工艺设备v关键工艺参数或运行参数的范围v产品特征v取样计划v应收集的试验

17、数据v验证试验的次数v验证结果认可标准v前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 由于前三批商业生产批的规模与注册批的规模可能有所不同，因而对于其他原料药，验证方案的工艺参数是基于前期研究的经验确定，但这些工艺参数仍需符合生产工艺和过程控制（3.2.S.2.2）中的参数范围。如果研究显示这些参数与规模无关，则可直接放大；反之，则需对该步骤进行进一步研究，获得研究数据。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价（续）关注：v验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测v验证方案/验证报

18、告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致v验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理v验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.6生产工艺的开发v提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）v提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性v详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关支持性验证研究资料前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.6生产工

19、艺的开发（续）关注：v应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其是关键工艺参数的确定v从小试 中试 大生产的规模，以及规模发生变更所带来的各种参数的变化情况：参数发生变更一定要详细说明，并说明变更的原因v每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充分的依据前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.6生产工艺的开发工艺研究数据总表： 关注：工业开发过程总每个批次的杂质情况，为终产品质量标准的确定提供依据 前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息批号试制日期试制地点试制目的/样品用途批量收率工艺样品质量含量杂质性状等小结：v强调工艺研究各个模块之间的相互关联和全过

20、程控制，通过生产工艺开发，了解物料性质，优化生产工艺，界定关键步骤及其工艺参数范围；通过工艺验证进一步确认能持续生产出符合质量要求药品的生产工艺。v强调对工艺过程的杂质研究和杂质控制，起始原料、中间体、关键步骤、工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯源，并分析杂质去向，依据杂质的变化情况和杂质的控制情况制定相应的质量标准。v构建生产过程控制药品质量的药品质量控制体系前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息三、特性鉴定资料要求解读3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 （2）理化性质3.2.S.3.2 杂质3.2.S.3.1 结构和理化性质（1）结构确证v结合合

21、成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明v提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行解析 参照SFDA：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则前言前言3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质（2）理化性质v 提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点，比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的屋里形态（如多晶型、溶剂化物或水合物），粒度等v 重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同

22、pH）、晶型、粒度、吸湿性等 ICHQ6A Sepecifications :test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products:chemcal substances前言前言3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.2杂质 列出产品中可能含有的杂质（有机杂质、无机杂质、残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药）。杂质情况分析表前言前言3.2.S.3 特性鉴定杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准3.2.S.3.

23、2杂质（续）v杂质包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂和催化剂，贯穿于工艺研究、质量研究、稳定性研究、药理毒理及临床研究的各个环节v杂质研究是生产工艺研究的重要内容，需结合原料药的生产工艺对杂质进行分析和控制，贯穿于整个生产过程中v工艺过程中不控制杂质，则给终产品中的杂质去除和杂质控制带来很大困难；工艺过程中不分析杂质，则会加大质量研究部分的杂质分析和杂质控制的难度前言前言3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.2杂质（续） 本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其它杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究部分重点讲述。前言前言3.2.S.3