原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践

1、1北京康利华咨询服务有限公司北京康利华咨询服务有限公司2重点议题 FDA的国外检查 FDA对原料药检查的依据 FDA检查方式 FDA的系统检查法 FDA检查重点及检查实践3 FDA的国外检查的国外检查1955年开始进行第一次国外检查（抗生素）。年开始进行第一次国外检查（抗生素）。1961年国外检查达年国外检查达13 次，以后继续增加。次，以后继续增加。1971年成倍增加，年成倍增加， 达到达到80 次。次。此后，在整个此后，在整个70 年代里不断增加。到了年代里不断增加。到了80年代年代 及至及至90年代初，达到了每年检查年代初，达到了每年检查160次之多。次之多。 1993年年FDA计划要进

2、行计划要进行340次检查次检查2000年进行了年进行了48次检查，批准了次检查，批准了28项。在不批准项。在不批准 的项目中有的项目中有14个是问题很大的。发出了个是问题很大的。发出了11封警告封警告信（信（2001年发出了年发出了9封）。封）。从从1981年起年起, FDA先后派了一些检查官来我国检查一先后派了一些检查官来我国检查一 些申报原料药的药厂。些申报原料药的药厂。 截至截至2006年年10月月,我国原料药获得美国我国原料药获得美国FDA的的DMF II文件登记号为文件登记号为213项项,涉及产品涉及产品150余种余种,文件持文件持 有者达有者达100余家余家.4FDA对国外对国外A

3、PI检查检查化学合成非无菌81%天然原料药NEC7%生物技术原料药 1%其它3%化学合成无菌 2%发酵非无菌6%天然原料药NEC 发酵非无菌 化学合成 无菌 生物技术原料药 其它 化学合成非无菌 5FDA2005年国外检查的类型其它1%治疗性药物检查5%GMP监察4%查因检查1%批准前/GMP例行检查89%批准前/GMP例行检查 治疗性药物检查GMP监察查因检查其它6基础知识 、三相交流电：由三个频率相同、电势振幅相等、相位差互差120角的交流电路组成的电力系统，叫三相交流电。 、一次设备：直接与生产电能和输配电有关的设备称为一次设备。包括各种高压断路器、隔离开关、母线、电力电缆、电压互感器、

4、电流互感器、电抗器、避雷器、消弧线圈、并联电容器及高压熔断器等。7基础知识 、二次设备：对一次设备进行监视、测量、操纵控制和保护作用的辅助设备。如各种继电器、信号装置、测量仪表、录波记录装置以及遥测、遥信装置和各种控制电缆、小母线等。 4、负荷开关：负荷开关的构造与隔离开关相似，只是加装了简单的灭弧装置。它也是有一个明显的断开点，有一定的断流能力，可以带负荷操作，但不能直接断开短路电流，如果需要，要依靠与它串接的高压熔断器来实现。8FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查：Q7用于活性药物成分(原料药)的GMP指南GuidanceforIndustryQ7Go

5、odManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients9FDA对原料药检查的依据 对于无菌原料药无菌部分除菌过滤后 Current GoodManufacturingPractice（cGMP）. 发表在联邦法规（CodeofFederalRegulations)的第210和第211条款中.10FDA检查方式 定期的（两年一次）全面CGMP检查 批准前检查(PAI) 批准后检查 “查因”检查 一次特定的检查可能包含多项任务，并核实先前检查的整改情况 所有的检查都涵盖GMP11执行检查过去, FDA每次派一位检查官到我国

6、原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时现场检查 约2.53日文件检查 约11.5日总结会议 约半天。12执行检查（首次会议） 第一天首次会议FDA检查官出示介绍信（FDA检查官员证明），陈述检查目的 企业进行公司介绍 公司总体情况； 公司的质量安全意识； 组织机构及人员介绍； 设施与设备介绍； 公司GMP方面取得的成绩； 被检查产品的相关信息13执行检查 现场检查（开始为全厂总览性检查，随后为特定系统的检查） FDA检查组成员集中或分散检查 FDA检查员现场信息的收集方式 a)记录“日志”

7、（笔记本） b)照片（人员、设备等） c)文件副本14执行检查 FDA官员检查按照系统检查法的要求进行检查，并过程中随时到生产现场进行调查 检查组每天检查结束，一般情况会将当日发现的主要问题与厂方沟通 检查过程中发现问题的及时解决与整改 整改报告的及时反馈15执行检查（末次会议） 最后一天结束会议（FDA483表） 检查员将说明FDA483，检查报告（EIR)及公司对于FDA483表的书面回复要求； 公司可就不能接受的提法提出异议和解释,在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。 FDA检查官在该表上签字。立即复印该文件，一份交给药厂，另一份他们回国后送交FDA主管部门。 检查组将向F

8、DA提交报告（EIR)，包括现场检查发现，公司承诺或采取的整改措施。 检查组将建议所有整改在全球范围内执行（其它产品，体系等）。16FDA系统检查法 对于API，FDA现场检查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南执行现场检查。 六大系统包括： 质量系统，厂房设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。172004年API生产商CGMP检查存在的缺陷各种SOPs不足9%生产批记录9%设备清洗7%实验室记录7%生产工艺7%稳定性研究6%原料控制5%实验室控制14%其它19%OOS调查4%设备确认4%工艺验证4%质量系统5%182005年

9、API生产商CGMP检查存在的缺陷OOS调查10%实验室记录8%各种SOPs不足8%生产工艺控制7%生产记录6%设备清洗6%设备确认6%实验室控制13%其它20%工艺验证4%分析方法4%水系统4%环境控制4%19FDA检查重点及检查实践 质量系统 厂房设施与设备系统 物料管理系统 生产系统 包装与贴签系统 实验室控制系统20质量系统必查内容（必查内容（1） 产品质量回顾（至少每年一次）产品质量回顾（至少每年一次）1) SOP与具体内容的逐项对比检查与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。3）FDA有关产品质量回顾的有关产品质量回顾

10、的483表：表：无产品质量回顾的标准操作规程（无产品质量回顾的标准操作规程（SOP）没有产品质量回顾没有产品质量回顾回顾不彻底，调查不充分，无纠正措施或其回顾不彻底，调查不充分，无纠正措施或其它结论它结论21质量系统必查内容（必查内容（2） 投诉审查（质量与物料）投诉审查（质量与物料）1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；录；2）相应品种投诉少，其它品种的审查；）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，）根据台帐，SOP查具体的处理记录；查具体的处理记录；4）投诉）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题

11、的相关记录检查；）现场取证和解决问题的相关记录检查；22质量系统必查内容（必查内容（3） 偏差处理偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；果；2）稳定性实验失败的处理；）稳定性实验失败的处理；3）出现偏差后的整改和预防性措施）出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。）明确责任人，跟踪偏差完成。23质量系统必查内容（必查内容（4） 变更控制变更控制1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。）变更后的评估，记录，培训，跟踪。3）483表

12、：表：批生产记录文件中发生了变化，但变批生产记录文件中发生了变化，但变更控制表不能明确说明其变化。更控制表不能明确说明其变化。4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；文件的变更等情况的重视；24质量系统必查内容（必查内容（5） 重加工重加工/返工返工1）检查确定的返工工艺；）检查确定的返工工艺；2）实际是否发生返工；）实际是否发生返工；3）重加工是否出现；）重加工是否出现；4）结合退货成品的处理；）结合退货成品的处理；25质量系统必查内容（必查内容（6） 退货与销毁退货与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，）检查物料仓库

13、，退货的位置，记录，销毁记录；销毁记录；2）成品的投诉后的退货处理；）成品的投诉后的退货处理；26质量系统必查内容（必查内容（7） 不合格品管理不合格品管理1）不合格物料；）不合格物料；2）不合格中间体；）不合格中间体；3）不合格成品；）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。27质量系统必查内容（必查内容（8） 培训培训/QU人员资格确认人员资格确认1）人员的职责以及人员资格的文件规定，）人员的职责以及人员资格的文件规定，特别是特别是QA人员；人员；2）培训）培训SOP中关于中关于GMP的内容要求（每年的内容要求（每年持续），相应记录中持续）

14、，相应记录中GMP培训；培训；3）特定操作培训；）特定操作培训；4）培训每年的逐步增加；）培训每年的逐步增加；5）各种变更后的培训。）各种变更后的培训。28质量系统常见问题“没有建立改正和预防措施没有建立改正和预防措施的的(Corrective and preventive actions CAPA)规程，用以规程，用以调查涉及产品、生产工艺和质量体系发生调查涉及产品、生产工艺和质量体系发生偏差的原因。偏差的原因。29质量系统常见问题 软件变更控制报告中多处文本更正是以涂软件变更控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行而非以划去原文内容改液更正的方式进行而非以划去原文内容并对更正内容的签

15、名（印章）的方式。并并对更正内容的签名（印章）的方式。并且，对此修改没有任何书面解释。且，对此修改没有任何书面解释。30质量系统常见问题 没有对生产和质量控制人员用于文件签署没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制。的印章进行控制。 人员签字的真实性。人员签字的真实性。31质量系统常见问题 纯化水检测的结果已经几次超过行动限，纯化水检测的结果已经几次超过行动限，但没作任何调查或出具偏差报告。检测结但没作任何调查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的纯化水体系质量验证报告果包括在当前的纯化水体系质量验证报告中。中。32质量系统常见问题 员工培训的书面规程并没涉及针对特定工员工培训的书面规

16、程并没涉及针对特定工作、特殊的基础培训的内容。作、特殊的基础培训的内容。 检查发现许多生产问题源于操作错误，为检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企业对员工进行了再培训。并没有说明此企业对员工进行了再培训。并没有说明人员再培训情况，也没有再培训的相关记人员再培训情况，也没有再培训的相关记录。录。 培训记录不全。培训记录不全。33厂房设施与设备系统检查重点（1） 设施系统设施系统 清洁和维护清洁和维护 设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，-内酰胺类，内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用类固醇类，激

17、素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控制区域或污染控制 34厂房设施与设备系统检查重点（2） 公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 执行变更的控制系统执行变更的控制系统 厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用剂，清洁和消毒剂的使用 培训和人员资格确认培训和人员资格确认35厂房设施与设备系统检查重点（3） 设备系统设备系统适宜的设备安装，运行，

18、性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认 符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置合适的位置 在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量放或者吸收物料而改变物料质量 设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当的标识管路应进行适当的标识 36厂房设施与设备系统检查重点（4） 与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的的APIs以及容器

19、接触以及容器接触 应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平 设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验验证和安全证和安全37厂房设施与设备系统检查重点（5）用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）质量系统内

20、） 培训和人员资格确认培训和人员资格确认38厂房设施与设备系统（常见问题） 洗手设施，没有热水（冬季检查）；洗手设施，没有热水（冬季检查）； 设备和管路的标识不明确；设备和管路的标识不明确； 非专用设备：没有清洗验证；非专用设备：没有清洗验证； 专用设备：没有清洗效果验证；专用设备：没有清洗效果验证； 没有设备（包括计算机）验证（特别是热没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包装设备）；合包装设备）； 高效过滤器的编号没有标明；高效过滤器的编号没有标明；39厂房设施与设备系统（常见问题）FDAFDA的的483483表中问题：表中问题： 对两台对两台20002000立升的混合立升的混合/ /干燥

21、器的验证文件审查干燥器的验证文件审查中发现以下问题中发现以下问题: :a. a. 在在# #B105B105干燥混合器中只有一个批产品进行干燥混合器中只有一个批产品进行 了干燥和混合了干燥和混合, ,而有两个批产品在而有两个批产品在# #B104B104干燥干燥 混合器中进行了干燥和混合混合器中进行了干燥和混合. .b. b. 在现场干燥在现场干燥/ /混合器混合器(#(#B104B104和和# #B105)B105)使用记使用记 录中的干燥录中的干燥/ /混合验证批的实际时间是混合验证批的实际时间是1.25 1.25 1.5 1.5小时小时, , 这与工艺规程中所规定的干燥这与工艺规程中所规

22、定的干燥/ /混合混合 的验证时间的验证时间3 53 5小时不相符小时不相符. . 40厂房设施与设备系统（常见问题）c. c. 记录记录1111个样品的个样品的LODLOD检验结果检验结果, ,据称这些样品据称这些样品 是为一些批产品干燥是为一些批产品干燥/ /混合的验证而在混合的验证而在20032003年年 5 5月月4 4日取样和分析的日取样和分析的, ,而实际上干燥而实际上干燥/ /混合是在混合是在 2003 2003年年5 5月月5 5日进行的日进行的. .d. d. 在为一些批产品的干燥在为一些批产品的干燥/ /混合进行验证的记录混合进行验证的记录 中没有记录下称量样品的天平的仪器

23、编号中没有记录下称量样品的天平的仪器编号. . 41厂房设施与设备系统（常见问题）发酵产品在对种子罐发酵产品在对种子罐, ,糖罐和发酵罐的灭菌效果糖罐和发酵罐的灭菌效果鉴定中也没有考虑到送料管的灭菌鉴定中也没有考虑到送料管的灭菌. .在对诸如高压灭菌柜在对诸如高压灭菌柜, ,种子罐种子罐, ,发酵罐等进行工发酵罐等进行工艺验证和设备鉴定时使用的生物指示剂艺验证和设备鉴定时使用的生物指示剂( (BioindicatorsBioindicators) )的批号在文件里没有记录下来的批号在文件里没有记录下来. .42物料系统检查重点（1） 培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 起始物料，容器的标识

24、起始物料，容器的标识 储存条件储存条件 （温湿度控制，防虫鼠）（温湿度控制，防虫鼠） 所有所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放在待验状态下直到经检验或测试并准予放行行 代表性样品的取样，检验或测试应使用恰代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照当的方法并与质量标准相对照 43物料系统检查重点（2） 关键物料供应商的评价系统关键物料供应商的评价系统 起始物料，中间体或容器不符合可接受要起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格求判断为不合格 起始物料，中间体或容器的复验起始物料，中间体或容器的复

25、验/复检复检 物料、容器先进先出的原则物料、容器先进先出的原则 不合格物料的隔离和及时处理不合格物料的隔离和及时处理 容器和密封物不应释放，起反应或吸附容器和密封物不应释放，起反应或吸附44物料系统检查重点（3） 执行变更的控制系统执行变更的控制系统 API的批销售记录的批销售记录 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）在质量系统内） 计算机化或自动化工艺的确认计算机化或自动化工艺的确认/验证和安验证和安全性全性 用于用于API生产的工艺用水是否适用，包括生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行水系统设计，维护，验证和运行 45物

26、料系统检查重点（4） 用于用于API生产的工艺用气体是否适用（例生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证和运行统设计，维护，验证和运行 46物料管理常见问题现场检查的现场检查的483表：表：在原料药仓库观察了在原料药仓库观察了12种不同的原材料种不同的原材料:a. 至少有至少有3 种原材料没有制造商或供应商的任何种原材料没有制造商或供应商的任何标签标签(例如例如: 黄豆粉黄豆粉,玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠).b. 入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从单个批还是多个

27、批提供给药厂的是从单个批还是多个批提供给药厂的( 例如例如: 玉玉米浆米浆, 碳酸钙碳酸钙).c. 入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的.d. QA向仓库发放待检验向仓库发放待检验,合格及不合格的标签合格及不合格的标签. 对对发放的标签的数量没有进行控制发放的标签的数量没有进行控制.47生产系统检查重点（1） 培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 生产工艺规程建立与执行生产工艺规程建立与执行 工艺变更的控制工艺变更的控制 关键操作的明确和控制关键操作的明确和控制 关键偏差的记录与调查关键偏差的记录与调查 实际收率与理论收率的比较实际收率与理论收率的

28、比较 对于特定生产步骤的生产时限要求对于特定生产步骤的生产时限要求48生产系统检查重点（2） 中间体和原料药的质量标准合理性中间体和原料药的质量标准合理性 过程控制的执行和记录过程控制的执行和记录 过程取样的控制过程取样的控制 母液回收，批准的规程，确定的质量标准母液回收，批准的规程，确定的质量标准 溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验再利用和与原有溶剂混合前的检验 多功能的设备预防交叉污染的措施多功能的设备预防交叉污染的措施49生产系统检查重点（3） 工艺验证，包括计算机系统工艺验证，包括计算机系统 批生产记录批生产记录 任何

29、偏差的记录（关键偏差的调查在质量任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）系统中涵盖）50生产系统常见问题 批批生产记录不完整；（操作者和核对者都生产记录不完整；（操作者和核对者都只是在记录的每页底部签一次名只是在记录的每页底部签一次名, 而没有在而没有在每一个操作步骤后签名）每一个操作步骤后签名） 批生产记录与批生产记录与DMF不符合；不符合； 收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；51包装与贴签系统包装与贴签操作的重要性：1. 中国相对不重视，国际上非常重视，非常重要的地位。2. 标签管理混乱造成的假药问题，目前FDA对于假药事件的处理非常严肃。

30、52包装与贴签系统检查重点（1） 培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 包装和贴签的变更控制包装和贴签的变更控制 标签的储存（待验问题）标签的储存（待验问题） 不同不同API使用的，外观相似的标签的管理使用的，外观相似的标签的管理 包装的记录，包括标签的样张包装的记录，包括标签的样张 标签的控制，使用标签与法定标签的比较标签的控制，使用标签与法定标签的比较 贴签后的成品的最终检查贴签后的成品的最终检查53包装与贴签系统检查重点（2） 进厂标签的检查进厂标签的检查 标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较数量与发放数量的比较 不同批次产品同时包装的控制不同批次产品同时包装的控制 标签上的有效期和复验期标签上的有效期和复验期 包装操作的验证包装操作的验证 任何偏差的记录任何偏差的记录54实验室控制系统检查重点（1）