受体药理学ppt课件

1、非典型抗精神病药物的非典型抗精神病药物的受体药理学受体药理学精神分裂症的神经生化假说精神分裂症的神经生化假说多巴胺多巴胺DA假说假说(经典假说经典假说)5HT假说假说谷氨酸假说谷氨酸假说多巴胺神经元的解剖定位多巴胺神经元的解剖定位定位定位 DA神经束来源神经束来源 DA神经束支配神经束支配 病理生理功能病理生理功能A16 嗅球嗅球 嗅束嗅束 嗅觉嗅觉A12-14 下丘脑下丘脑 内侧隆起内侧隆起 经过释放催乳素释放抑制因子经过释放催乳素释放抑制因子 弓状核弓状核 结节漏斗束结节漏斗束 刺激催乳素的释放刺激催乳素的释放 室旁核室旁核 经过门循环传导经过门循环传导A 10 室被盖区室被盖区 伏隔核伏

2、隔核 / 抗精神病作用抗精神病作用 (或或 Tsai 区区 ) 经过中脑肢体皮质经过中脑肢体皮质 / 皮质皮质DA束束 A 9 黑质黑质 尾状核尾状核 锥体外系病症锥体外系病症 经过黑质纹状体经过黑质纹状体 DA束束 A 4 化学受体调控区化学受体调控区 呕吐中枢呕吐中枢 抑制呕吐抑制呕吐 A 1 脊髓脊髓hypothalamusdc伏伏 隔隔 核核被被 盖盖b黑黑 质质基底节基底节a多巴胺通路多巴胺通路下丘脑下丘脑中脑中脑-边缘系边缘系 阳性病症阳性病症阴性病症阴性病症 中脑中脑-皮层皮层心境病症心境病症认知病症认知病症黑质黑质-纹状体纹状体 EPS结节结节-漏斗漏斗催乳素催乳素D2 受体拮

3、抗受体拮抗J Clin Psych 2019(16) (monograph)D2 受体占有率可预测受体占有率可预测EPS或静坐不能或静坐不能有有 EPS或静坐不能或静坐不能占有率占有率 78 % 患者没有患者没有EPS/静坐不能病症静坐不能病症D2 受体占有率受体占有率 78 %Individual Subjects From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 2000 氟哌啶醇治疗患者的氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率受体占有率与临床疗效、催乳素浓度及与临床疗效、催乳素浓度及EPS病症的关系病症的关系 30 40 50 60 70 80 90 D2 受体占有率受体

4、占有率 (%) 100806040200临床疗效、催乳素浓度及临床疗效、催乳素浓度及EPS 65 72 78临床疗效需求临床疗效需求 65% 高催乳素血症高催乳素血症72%EPS78%的的D2受体占有受体占有.Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520非典型抗精神病药物的分类非典型抗精神病药物的分类 拮抗拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物又称第二代抗精神病药物又称第二代 (由氟哌啶醇衍生而来由氟哌啶醇衍生而来) 利培酮利培酮 寿廷多寿廷多 齐哌西酮齐哌西酮 多受体抗精神病药物又称第三代多受体抗精神病药物又称第三代 (氯氮平

5、氯氮平 及其相关药物及其相关药物) 氯氮平氯氮平 再普乐再普乐 奎硫平奎硫平 From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 2019; 11: 3: 145-157抗精神病药抗精神病药EPS/TD催乳素催乳素 疗效疗效第一代第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD严重升高仅对阳性症状有效仅对阳性症状有效第二代第二代 (如利培酮、齐哌西酮)EPS (TD?)与剂量有关升高对阳性和阴性症状均有效对阳性和阴性症状均有效第三代第三代(如氯氮平、再普乐、奎硫平)EPS/TD较少不升高疗效广谱疗效广谱 Maguire G. Journal of Clinica

6、l Psychiatry. 2019. 63 (Suppl 4): 56-62.抗精神病药的新分类抗精神病药的新分类与其它抗精神病药相比，与其它抗精神病药相比，再普乐和氯氮平具有广谱受体结合特点再普乐和氯氮平具有广谱受体结合特点再普乐再普乐氯氮平氯氮平氟哌啶醇氟哌啶醇氯丙嗪氯丙嗪利培酮利培酮奎硫平奎硫平齐哌西酮齐哌西酮D1D2D45HT2A5HT2C毒蕈碱毒蕈碱1肾上腺素能肾上腺素能2肾上腺素能肾上腺素能Hist,H1Data from: Bymaster FP, et al. Unpublished observations. 2019.Schotte A, et al. Psychopha

7、rmacology(Berl.). 2019;124(1-2):57-73. 再普乐再普乐氯氮平氯氮平氟哌啶醇氟哌啶醇氯丙嗪氯丙嗪利培酮利培酮奎硫平奎硫平齐哌西酮齐哌西酮N=C NCH3HNNCH3SCl Clozapine/Olanzapine N=CNOH O Clozapine/QuetiapineNNS123456789 145623ClH N=CN OH O QuetiapineNS 123456789 145623RisperidoneNOFCH2 C H2N NN= OH2C*9*7=*NFNCCNO NClSertindole*=54* *Ziprasidone NNCl NS

8、CCNO*解释非典型抗精神病药物解释非典型抗精神病药物“非典型非典型 假说假说 5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 2019) D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2019)100-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0- 氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效阈值的氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效阈值的D2受体和受体和5-HT2 受体占有率受体占有率 2 5 7 Haloperidola 受体占有率受体占有率% Dose (m

9、g/mg)Threshold (65 %) for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.5-10 mg/day.c D21 2 4 6 8 10 15 Risperidoneb 2 5 10 15 20 30 40 OlanzapinecD2D2 5-HT25-HT25-HT2From: Kapur S and Seeman P, Am J Psychiatry 2019; 158: 360-369再普乐再普乐 5-HT2 5-HT2 和和 D2 D2 占有率占有率10090807060

10、504030201000 10 20 30 40 50 EPS + 催乳素增高催乳素增高再普乐剂量再普乐剂量 (mg/day) 受体占有率受体占有率 (%)From: Kapur et al. , 2019 D2 5-HT2 抗精神病药物多巴胺抗精神病药物多巴胺D2D2受体解离常数受体解离常数 (K) (K) 瑞莫必利瑞莫必利吗啉吲酮吗啉吲酮 S-舒必利舒必利氯丙嗪氯丙嗪硫利达嗪硫利达嗪雷氯必利雷氯必利 氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌噻吨氟哌噻吨三氟拉嗪三氟拉嗪奋乃静奋乃静氯氮平氯氮平 D40.1 1 10 100 1000 nM 血浆游离抗精神病药物浓度血浆游离抗精神病药物浓度1000 100 10

11、1 0 From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 2019KatD2(orD4)nMD2 D2 快速解离假说快速解离假说 一切抗精神病药物 (典型 或非典型) 以一样的比率结合于 D2受体. 它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的根底. (Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2019) 抗精神病药对多巴胺抗精神病药对多巴胺D2D2受体的相对结合率受体的相对结合率 奎硫平奎硫平氯氮

12、平氯氮平 再普乐再普乐寿廷多寿廷多 齐哌西酮齐哌西酮 氯丙嗪氯丙嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 氟奋乃静氟奋乃静 利培酮利培酮1001010.1K at D2 (nM) “疏松疏松“严密严密 多巴胺多巴胺 K (1.5 nM) From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 2019; 3:123-134 DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结合力大结合力大“严密严密结合力中等或结合力中等或“松散松散

13、结合结合“严密严密 可导致可导致DA受受体上调，引起体上调，引起复发。更多导复发。更多导致致TD结合结合“松散松散 较少引起较少引起D2 受体上调，受体上调，对内源性对内源性DA更具反响，更具反响，因此较少因此较少EPS 和催乳和催乳素升高素升高Seeman, Talerico: Mol Psych 2019 3(2)Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:MarchD2 D2 亲合力差别对长期治疗的影响亲合力差别对长期治疗的影响其它受体药理学特点其它受体药理学特点再普乐再普乐利培酮利培酮 齐哌西酮齐哌西酮 奎硫平奎硫平氯氮平氯氮平 氟哌啶醇氟哌啶

14、醇A10 选择性选择性1+ + (低低EPS, TD)阻断阻断 NMDA 2+ +/ + e.g., PCP(精神病症精神病症,阴性病症阴性病症, 认知功能均改善认知功能均改善)加强乙酰胆碱功能加强乙酰胆碱功能3,4 + +/ (认知功能改善认知功能改善)阻断口运动妨碍阻断口运动妨碍5 + ?+ (TD改善改善) 提高提高 前额叶前额叶C-fos 表达表达6-8+ +/ ? ?+ (改善抑郁病症改善抑郁病症, 认知功能认知功能)1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 2019;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychoph

15、armacology (Berl). 2019;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, OLaughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 2019; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 2019;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;23(8):9-1404. 6

16、. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 2019;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 2019;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.受体药理学与抗精神病药的急性期疗效受体药理学与抗精神病药的急性期疗效第二、第三代抗精神病药对阴性病症疗效优于第一代药物。与第二、第三代抗精神病药对阴性病症疗效优于第一代药物。与5HT2a5HT2a受体作受

17、体作用有关用有关再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。能够与哌啶醇相当。能够与DADA、5HT5HT以外的作用有关，如以外的作用有关，如NMDANMDA再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋病症等病症，治疗剂量再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋病症等病症，治疗剂量可迅速调整到正常范围可迅速调整到正常范围受体药理学与长期治疗受体药理学与长期治疗 第三代抗精神病药，如再普乐，在长期治疗中其疗效不会下降，而且可以第三代抗精神病药，如再普乐，在长期治疗中其疗效不会下降，而且可以进一步加强。这类药物与进一步加强。这类药物与DA2受体的解离速度快，因此不会导致受体的解离速度快，因此不会导致DA受体功受体功能上调有关。能上调有关。 第三代抗精神病药，如氯氮平、再普