Ebselen类似物合成研究I：2-烷基-噻吩并23-d异硒唑-32H-酮的合成

1、    Ebselen类似物合成研究I：2-烷基-噻吩 并2，3-d异硒唑-32H-酮的合成        摘要：目的：合成新的Ebselen类似物2-烷基-噻吩并2，3-d异硒唑-32H-酮(2，烷基=tert-Bu、Me、iso-Pro)。方法：以2-噻吩甲酸为起始原料，经酰氯化、胺解、锂代、插硒和氧化反应产生3，3'-二硒双(N-烷基-2-噻吩甲酰胺)(6)，最后，通过过氧化苯甲酰诱发化合物(6)的环闭合反应得到(2)。结果：化合物(2)的结构用1H

2、NMR、13C NMR、77Se NMR、元素分析和X-射线单晶衍射分析确定。结论：设计的合成路线是可行的。关键词：Ebselen类似物；2-烷基-噻吩并2，3-d异硒唑-32H-酮；合成中分类号：R914.5文献标识码：A文章编号：1006-0103(2000)01-0001-03SYNTHESIS OF 2-AIKYL-THIEO2,3-DISOSELENAZOIE-3(2H)-ONES,NOVEL ANALOGUES OF EBSELENZHENG Shi-long,（1.School of Pharmacy,West China University of Medical Scienc

3、es,Chengdu 610041 China;）SCHIESSER Carl H（2.School of Chemistry,The University of Melbourne,Australia）Abstract：OBJECTIVE：To synthesize novel analogues of Ebselen,2-alkyl-thieo2，3，-disoselenazole-3(2H)-ones(2,alkyi=tert-Bu,Me,iso-Pro).METHODS：The compounds 2 were synthesized by steps of etheridation,

4、amination,-directed lithiation,oxidation and benzoyl peroxide-mediated ring-closure of 3,3-diselenobis(N-alkylthiophenecar-boxamides) from 2-thiophenecarboxylic acid.RESULTS：The structure of compounds 2 was confirmed through 1H NMR、77Se NMR，microanalysis and X-ray singal crystal diffraction analysis

5、.CONCLUSION：The synthetic route is practical.Key words：2-Alkyl-thieo2,3,-disoselenazole-3(2H)-ones;Benzoyl peroxide-mediated ring-closure;SynthesisCLC number：R914.5Document code：AArticle ID：1006-0103(2000)01-0001-03Ebselen作为抗炎药和抗氧剂正在日本进行期临床试验，而且Ebselen具有阻断一氧化氮合成酶(NOS)1和诱导免疫因子2，如干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-2和巨噬细胞

6、菌落刺激因子等的生物活性。同时，由于Ebselen的毒性很低，人们对Ebselen及其类似物的研究产生了极大的兴趣。研究表明Ebselen的生物活性和低毒性可能与其环状硒酰胺结构有关3，因此，合成了许多含环状硒酰胺结构的Ebselen类似物，确实不少类似物具有Ebselen类似的生物活性，然而，到目前为止合成2-烷基-噻吩并2，3-d异硒唑-32H-酮(2)的尝试不成功4。我们设计了合成路线Scheme 1,以2-噻吩甲酸为起始原料，经酰氯化、胺解反应得到N-烷基-2-噻吩甲酰胺(3)，化合物(3)进一步经锂代、插硒和氧化反应产生3，3-二硒双(N-烷基-2-噻吩甲酰胺)(6)，最后，通过过氧

7、化苯甲酰诱发化合物(6)的环闭合反应，合成了Ebselen类似物2-烷基-噻吩并2，3-d异硒唑-32H-酮(2，烷基=tert-Bu、Me、iso-Pro)。1实验部分Gallenkamp熔点仪(熔点未校正)；Varian Unity 300 NMR型核磁共振仪；元素分析由澳大利亚Chemical and Micro Analytical Services Pty Ltd测定。1.1N-烷基-2-噻吩甲酰胺(3ad)的合成2-噻吩甲酸(6.41 g,50.0 mmol)和二氯亚砜(7.3 ml，0.1 mol)回流反应至无尾气产生，减压除去过量二氯亚砜。酰氯溶解于二氯甲烷，然后加入胺(100

8、 mmol)的二氯甲烷溶液中，混合物室温搅拌反应10小时，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。有机层无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，粗品用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到产物3ad。1.1.1N-苯基-2-噻吩甲酰胺(3a)淡黄色晶体，产量8.77 g(86.3%)，mp143145(lit5142143)。1H NMR(CDCl3，TMS)：7.90(br.s,1H),7.657.60(m,3H)，7.53(dd,1H,J=5.4Hz和1.2Hz)，7.34(m,2H)，7.167.08(m,2H)；13C NMR(CDCl3)：160.00，139.27，137.58，130.70，12

9、9.05，128.47，127.77，124.59，120.29。1.1.2N-叔丁基-2-噻吩甲酰胺(3b)淡黄色晶体，产量5.23 g(55.8%),mp 142144(lit6 144145)。1H NMR(CDCl3，TMS)：7.42(m,2H),7.03(m,1H)，5.84(br.s,1H),1.46(s,9H);13C NMR(CDCl3)：161.23，140.47，129.32，127.41，51.92，28.90。1.1.3N-甲基-2-噻吩甲酰胺(3c)无色晶体，产量5.67 g(80.0%)，mp 108110(lit7，111113)。1H NMR(CDCl3，TM

10、S)：7.54(d,1H,J=3.9HZ)，7.52(d,1H,J=5.1Hz)，7.03(m,1H),6.62(br,s,1H)，2.96(d，3H，J=4.8Hz)：13C NMR(CDCl3)：162.69，138.99，129.55，127.87，127.47，26.62。1.1.4N-异丙基-2-噻吩甲酰胺(3d)无色晶体，产量6.44 g(76.1%)，mp 138140，1H NMR(CDCl3，TMS)：7.50(dd,1H,J=3.2HZ和3.0HZ)，7.42(dd,1H,J=5,1HZ和1.2HZ)，7.03(m,1H),6.07(br.s,1H),4.23(m,1H),

11、1.23(d,6H,J=6.6Hz);13C NMR(CDCl3):161.06，139.47，129.47，127.66，127.42，41.93，22.72。C8H11NOS的元素分析(计算值%/实测值%)：C 56.77/ 56.67,H 6.55/ 6.53，N 8.28/ 7.99。1.23，3-二硒双(N-烷基-2-噻吩甲酰胺)(6ad)的合成化合物(3)(10.0 mmol)溶解于四氢呋喃，加丁基锂四氢呋喃溶液(2.0 mmol/ml，11 ml),0保温半小时后，加硒粉(0.79 g,10.0 mmol)，室温搅拌3小时。反应混合物加到铁氰化钾(3.29 g,10.0 mmol

12、)水溶液中，搅拌过夜，10%盐酸中和，二氯甲烷提取。有机层无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。粗品重结晶，得到产物(6a)；化合物(6b)用柱层析(EtoAc-Hexane,14)分离得到，但是仍然含有不纯物；化合物(6c)和(6d)难分离纯化，粗品直接进行下一步反应。1.2.13，3-二硒双(N-苯基-2-噻吩甲酰胺)(6a)黄色晶体，产量1.64 g(58.4%)，mp 233235(EtOH-THF)。1H NMR(DMSO,TMS):10.31(br.s,2H),7.92(d,2H,J=3.9Hz)，7.68(m,4H)，7.41(d,2H,J=3.6Hz)，7.34(m,4H),7.09

13、(m,2H);77Se NMR(DMSO,Ph2Se2):508.99。C22H16N2O2S2Se2的元素分析(计算值%/实测值%)：C 46.98/46.97，H 2.87/2.90,N 4.98/4.96。1.2.23，3-二硒双(N-叔丁基-2-噻吩甲酰胺)(6b)黄色晶体，产量1.31 g(50.2%)，mp 150153。1H NMR(CDCl3，TMS)：7.27(m,4H)，5.98(br,s,2H),1.48(s,18H);13C NMR(CDCl3)：161.74，132.75，131.99，129.85，126.92，52.30，28.94；77Se NMR(CDCl3，

14、Ph2Se2)：456.99。1.32-烷基-噻吩并2，3-d异硒唑-32H-酮(2bd)的合成化合物(6)(1.0 mmol)和过氧化苯甲酰(0.35 g，161 mmol)在氯苯中回流反应直到TLC表明起始原料消失，二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，闪式柱层析分离(EtOAc-Hexane)得到化合物(2bd)。1.3.12-叔丁基-噻吩并2，3-d异硒唑-32H-酮(2b)无色晶体，产量0.38 g(73%),mp195。1H NMR(CDC13，TMS)：7.64(d,1H,J=4.8HZ),7.16(d,1H,J=5.

15、1HZ),1.65(s,9H);13C NMR(CDCl3)：162.98，136.36，133.47，130.22，121.70，59.40，28.94；77Se NMR(CDCl3，Ph2Se2):901.10。C9H11NOSSe的元素分析(计算值%/实测值%)：C 41.54/41.47，H 4.26/4.19，N 5.38/5.35。1.3.22-甲基-噻吩并2，3-d异硒唑 -32H-酮(2c)无色晶体，产量0.05 g(10%),mp 245247。1H NMR(DMSO和CDC13，TMS)：7.84(d,1H,J=5.1HZ)，7.37(d,1H,J=4.8HZ)，3.27(

16、s,3H);13C NMR(DMSO和CDCl3)：163.14，140.59,132.53,126.91,124.60,31.17;77Se NMR(DMSO和CDCl3，Ph2Se2):924.97。C6H5NOSSe的元素分析(计算值%/实测值%)：C 33.04/32.98，H 2.31/2.29,N 6.42/6.50。1.3.32-异丙基-噻吩并2，3,-d异硒唑-32H-酮2d无色晶体，产量0.32 g(65%)，mp139140。1H NMR(DMSO和CDCl3，TMS)：7.67(d,1H,J=4.8HZ)，7.39(d,1H,J=4.8HZ)，4.68(m,1H)，1.3

17、6(d,6H，J=5.4HZ)；13C NMR(DMSO和CDCl3)：161.53，138.83,131.48,127.04,123.06,45.53,22.23;77Se NMR(DMSO和CDCl3，Ph2Se2)：887.58。C8H9NOSSe的元素分析(计算值%/实测值%)：C 39.03/39.04,H 3.68/3.70,N 5.69/5.65。化合物(2bd)的结构也得到X-射线单晶衍射分析确定，有关晶体结构参数将另文发表。化合物(2b)抑制NOS活性的实验正在进行。2结果和讨论2.1锂代反应的区域选择性2-位取代的噻吩进行锂代反应时，可区域选择性地发生在3-位或5-位。实验

18、结果显示仲酰胺有诱导3-位锂代反应的作用，使化合物(3)与正丁基锂在THF和0反应条件下生成3-位锂代的二价阴离子化合物(4)，然后硒插入Li-C键中得到化合物(5)，进一步氧化给出二硒化合物(6)，最后环闭合得目标物(2)。但是化合物(6c)和(6d)难分离纯化，(6b)难得到纯品，以及(6c)粗品转化为(2c)的产率仅有10%，说明不同N-烷基诱导3-锂代反应的效果有差异，综合不同化合物(6)和(2)合成产率的多少，初步得出N-烷基诱导3-锂代反应的有效性顺序为苯基叔丁基异丙基甲基。此顺序与N-烷基苯甲酰胺的邻位锂代反应有效性结果一致4。2.2过氧化苯甲酰诱发的环闭合反应在氯苯溶剂中，回流

19、条件下，过氧化苯甲酰诱发化合物(6bd)的环闭合反应，除化合物(2c)外，以大于65%的产率得到2-烷基-噻吩并2，3-d异硒唑-32H-酮。化合物(2c)的低产率可能与原料(6c)中含有大量杂质有关。化合物(6a)在氯苯中溶解度很小，可能因(6a)难进行环闭合反应，反应后原料(6a)基本可以回收；但尝试(6a)在不同溶剂中过氧化苯甲酰诱发的环闭合反应，也没能成功，原因是否与反应机理有关值得进一步的探讨。77Se NMR光谱在二硒化合物(6)环闭合成化合物(2)时，可作为一种很好的跟踪和判别反应进程和结果的方法，二硒化合物中77Se的化学位移值在 453509，而在2-烷基-噻吩并2，3-d异

20、硒唑-32H-酮中，由于Se-N键的形成使77Se的化学位移值明显移向低场出现在 887925。化合物(2bd)的噻吩环上2-位和3-位氢的偶合常数J=4.8Hz也是一个特征数据8。作者简介：郑时龙(1964-)，男(汉族)，副教授，硕士，19981999澳大利亚墨尔本大学访问学者，主要研究方向为有机药物的合成。作者单位：郑时龙（华西医科大学药学院，四川 成都 610041）SCHIESSER Car1 H（School of Chemistry,the University of Melbourne,Austrilia）参考文献：1Demello MAR,Flodstrom M,Eiziri

21、k DL.Ebselen and cytokine-induced nitric oxide synthase expression in insulin-producing cellsJBiochem Pharmacol.,1996,52(11)1703.2Cembrzynskanowak M,Szklarz E,Inglot AD.Modulation of cytokine production by a selenoorganic compound(AE-22) in hyperreactive or hyporeactive bronchoalveolar leukocytes of

22、 asthmatics or lung cancer patientsJ.J Interferon & Cytokine Res.,1997,17(10)609.3Reich HJ,Jasperse CP.Organoselenium Chemistry.Redox chemistry of selenocysteine model systemsJ.J Am.ChemSoc,1987,109(18)5549.4Lambert C,Hilbert M,Dereu N,et al. Ortholithiation as a tool for the synthesis of Ebselen analoguesJ.Synth.Commun.,1991,21(1)855Brindley JC,Caldwell JM,Meakins GD,et al.N'-Substituted N-acyl-and N-imidoyl-thioureas:preparation an