注射用头孢唑肟钠治疗细菌性感染的多中心随机对照临床研究

1、临床研究注射用头孢唑肟钠治疗细菌性感染的多中心随机对照临床研究施毅1,苏欣1,肖永营1,宋勇1,邵海枫1,赵蓓蕾1,曹鄂洪1,肖鑫武1,王卫萍1,吴大伟2,姜淑娟3摘要:目的评价国产注射用头孢唑肟钠治疗呼吸系统及泌尿系统细菌性感染的临床疗效和安全性。方法采用多中心、随机、盲法、平行对照试验设计,选择呼吸系统和泌尿系统细菌性感染患者,试验组(A 组应用国产注射用头孢唑肟钠,对照组(B 组应用进口注射用头孢唑肟钠(商品名益保世灵,用法均为2.0g ,静脉滴注,每12小时1次;下呼吸道感染疗程为714d ,泌尿系统感染为514d 。结果本研究共入选病例144例,其中下呼吸道感染和泌尿系统感染各72例

2、。A 、B 两组基本临床特征差异无统计学意义,资料具有可比性。疗效分析显示,A 组与B 组的痊愈率分别为81.9%和63.9%,总有效率分别为98.6%和98.6%,两组差异无统计学意义(P >0.05。A 、B 两组细菌清除率分别为100%和98.4%(P >0.05。本研究两组不良反应发生率均较低(2.8%与2.8%,P >0.05,未见严重不良反应。结论国产注射用头孢唑肟钠对临床常见致病菌引起的下呼吸道、泌尿系统感染,临床疗效较好而不良反应发生率低,有较高的临床应用价值。关键词:头孢唑肟;细菌性感染;随机对照研究中图分类号:R978.11;R515文献标识码:B 文章编

3、号:100927708(20050620350205A multicenter randomized controlled clinical trial of injectable ceftizoxime in the treatment of bacterial infectionsS H I Yi ,S U X i n ,X I A O Yong 2y i ng ,S O N G Yong ,S H A O H ai 2f eng ,Z H A O B ei 2lei ,CA O E 2hong ,X I A O X i n 2w u ,W A N G W ei 2pi n g ,W U

4、D a 2w ei ,J I A N G S hu 2j uan.(Dep artment of Res pi 2rolog y ,N anj i ng General Hos pital of N anj i ng M ilit ary Com m and ,PL A ,N anj i ng 210002,Chi na Abstract :Objective To evaluate the efficacy and safety of domestic injectable ceftizoxime in the treatment of bacterial infec 2tions.Meth

5、ods The trial was designed as a randomized ,double blind and multiple center study.Patients with respiratory or uri 2nary tract bacterial infections were randomized into treatment group (A or control group (B .Patients in the treatment group were treated with domestic injectable ceftizoxime 2.0g ,iv

6、 ,q12h ,and patients in control group were treated with injectable ceftizoxime (Epocelin 2.0g ,iv ,q12h ,for 7210d (lower respiratory tract infections or 5214d (urinary tract infections .R e 2sults A total of 144patients (72with respiratory tract infections ,72with urinary tract infections were enro

7、lled and completed the trial.There was no significant difference between the two groups in terms of basic clinical characteristics.The total clinical cure rate were 81.9%and 63.9%in A and B group respectively.The total clinical effective rate were both 98.6%in two groups.There was no significant dif

8、ference (P >0.05between the two groups in terms of clinical efficacy.There was also no significant difference (100.0%vs 98.4%between two groups with regard to bacterial eradication rate.The incidence of ad 2verse reaction was 2.8%in the treatment group and 2.8%in control group (P >0.05.No seve

9、re adverse reaction was found.Conclusions Domestic injectable ceftizoxime is an effective and safe antibiotic for the treatment of lower respiratory tract and u 2rinary tract bacterial infections.K ey w ords :Ceftizoxime ;Bacterial infection ;Randomized controlled trial作者单位:1.南京军区南京总医院呼吸科210002;2.山东

10、大学齐鲁医院;3.山东省立医院。作者简介:施毅(19562,男,主任医师,教授,博士生导师,主要研究领域为呼吸系疾病诊治。通讯作者:施毅。头孢唑肟(ceftizoxime 是一种新型半合成第三代头孢菌素类抗生素,其杀菌机制是通过作用于转肽酶抑制敏感菌细胞壁的合成及作用于细胞质膜上某些蛋白抑制细菌生长而产生杀菌作用。头孢唑肟对革兰阴性和阳性需氧菌具有广谱抗菌作用,对质粒和染色体介导的内酰胺酶稳定1。该药治疗呼吸系统、泌尿系统和消化系统细菌性感染疗效确切。经国家食品药品监督管理局批准,本研究于2003年9月2004年9月,以进口注射用头孢唑肟(商品名:益保世灵,Epocelin 为对照,评价苏州二

11、叶制药有限公司研制的化学品四类新药注射用头孢唑肟钠治疗细菌性感染的安全性和有效性。材料与方法一、试验设计采用多中心、随机、盲法、平行对照临床研究设计。虽然试验药和对照药外观不一致,但是试验设计及操作均按照双盲进行,即医师和受试者均不知道具体分组。共有3个临床中心参加本试验,包括南京军区南京总医院、山东大学齐鲁医院、山东省立医院。采用SAS软件在计算机上模拟产生随机数字表进行均衡随机。二、病例选择(一入选病种致病菌引起的急性气管2支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张症合并急性感染、肺炎等下呼吸道感染,以及急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、膀胱炎、细菌性尿道炎等泌尿系统感染。(二入选标准年

12、龄1870岁的患者,性别不限。临床症状、体征及实验室检查等符合细菌性下呼吸道感染或泌尿系统感染性疾病诊断标准(参照第10版实用内科学,病情以中度为主,需经静脉给予全身抗菌药物治疗(细菌培养阳性率达80%以上,且在48h内未经其他抗菌药物治疗或曾用过其他抗菌药物但确认无效。育龄期妇女必须尿妊娠试验阴性并在试验期间采取有效避孕措施。(三排除标准对试验药和对照药过敏或过敏性体质者;妊娠、哺乳期妇女;有心、肝、肾功能衰竭或有中枢神经系统疾患、晚期肿瘤、中性粒细胞减少等其他严重或进行性基础疾病者;依从性差、不能按研究方案完成试验者;需同时应用其他抗感染药物者;2周内接受过其他受试药物者。(四剔除标准用药

13、不足72h或因故中断治疗无法评价疗效或未分离到病原菌(允许<20%培养阴性而终止治疗者;不符合入选标准者;试验中换用或合用其他抗菌药物者;细菌培养阳性但药敏试验结果显示对试验药或对照药耐药者。三、医学伦理学试验前本临床研究方案获得南京军区南京总医院国家药品临床研究伦理委员会审查批准,并在批准后开始试验。所有受试者治疗前均知情并签署书面知情同意书。受试者参加本研究后有权随时退出。四、药品及给药方案(一病例数试验药和对照药目标病例各60例,考虑可能出现的脱落病例,实际病例按144例入组。符合入选标准的患者,按病种分层随机分入试验组(注射用头孢唑肟或对照组(注射用益保世灵,每组各72例,其中呼

14、吸道感染和泌尿道感染各一半病例。3个临床中心平均分配病例数。(二药品试验药注射用头孢唑肟钠,0.5g/支,苏州二叶制药有限公司研制生产,批号:031001;对照药注射用益保世灵,0.5g/支,日本藤泽制药株式会社生产,批号:20031001,由苏州二叶制药有限公司提供。(三给药方案及疗程注射用头孢唑肟钠,每次2.0g,每12小时1次。注射用益保世灵,每次2.0g,每12小时1次,均用静脉滴注。疗程:下呼吸道感染714d,泌尿系统感染514d。五、观察项目(一临床观察治疗前收集患者的一般资料、伴随基础疾病、试验前应用抗菌药物治疗情况、相关生命体征及体格检查。试验期间详细观察患者症状、体征变化,并

15、按观察表要求记录。(二实验室及辅助检查血、尿常规,用药前及停药后各1次;肝、肾功能,用药前及停药后第1天各1次;育龄女性患者入选前作尿妊娠试验,阴性者方能入选(手术绝育者免;X线胸片(仅在下呼吸道感染者和心电图,用药前及停药后第1天各1次。如存在异常者需继续随访至正常。(三细菌学检查细菌培养:治疗前用药前及停药后第1天分别检测1次痰、血或中段尿标本;纸片法药敏试验:用K2B法测定细菌对头孢唑肟、氨苄西林、氨苄西林钠2舒巴坦钠、头孢噻肟、庆大霉素、环丙沙星和头孢唑林的敏感度,并根据NCCL S标准判断药敏结果并计算敏感率。ES2 BL s测定:大肠埃希菌、克雷伯菌属用双纸片法测定ESBL s,如

16、阳性不能入选。(四不良反应观察详细记录受试者治疗期间发生的任何不良事件,包括发生时间、表现、程度、持续时间、处理经过及转归。六、临床疗效评价(一临床疗效按卫生部“抗菌药物临床研究指导原则”分痊愈、显效、进步和无效4级进行临床疗效评价,前2级合计为有效,据此计算有效率。(二细菌学疗效按清除、部分清除、未清除、替换和再感染5级进行评定,并计算细菌清除率、细菌阴转率、头孢唑肟和益保世灵的M IC50及M IC90。七、不良事件评价标准治疗结束后检查结果异常且有临床意义者,应复查至正常。最后由主管医师对不良反应与研究药物之间的关系作出判断,按肯定有关,很可能有关,可能有关,可能无关,肯定无关5级进行评

17、定,前3项计为不良反应,统计不良反应发生率。八、统计学分析临床试验资料经审核后,采用SAS6.12软件进行统计分析。两组病例基础资料采用方差分析或2检验来进行均衡性检验。采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用方差分析(ANOVA进行比较。计数资料的变化采用2检验或非参数检验。临床疗效和细菌学疗效,采用扣除中心效应的CM H方法,比较试验组和对照组。安全性分析采用2检验或Fisher确切概率法。所有的统计检验均采用双侧检验,P<0.05被视为具有统计学意义。结果一、一般资料(一入组情况本研究共入选患者144例意向性分析(IT T人群,试验组和对照组各72例。全部144例均完

18、成临床研究,无脱落或剔除病例,因此可行临床疗效评价者144例符合方案集(PP人群,故IT T和PP分析结果相同。(二一般情况比较试验组与对照组之间人口学特征、病情严重程度、基础疾患、治疗用药情况等见表1,结果显示两组之间的差异无统计学意义(P>0.05;疾病分组情况显示,试验组入选病种中急性支气管炎11例,肺炎17例,支气管扩张合并感染1例、慢性支气管炎急性发作6例,肾盂肾炎6例,前列腺炎3例,膀胱炎22例,急性尿道炎5例;对照组入选病种中急性支气管炎13例,肺炎12例,支气管扩张合并感染4例、慢性支气管炎急性发作6例,肾盂肾炎5例,前列腺炎1例,膀胱炎26例,急性尿道炎4例,两组比较差

19、异亦无统计学意义(P>0.05,提示两组病例分配均衡,具有可比性。二、临床疗效评价试验组治疗后的痊愈率为81.9%(59/72,有效率为98.6%(71/72;对照组治疗后的痊愈率为63.9%(46/72,有效率为98.6%(71/72。两组间比较,痊愈率的差异有统计学意义(P=0.016,试验组优于对照组,有效率比较差异无统计学意义(P >0.05。见表2。表1两组临床基线特征比较Table1.Baseline clinical characteristics of patients by groupCharacteristic Treat ment group Control

20、group t value P value Demographic dataNumber of patient s(n7272Sex(male/female(n39/3330/420.182Microbiological evaluable patient s(n6464 1.000Age(y, x±s43.0±15.944.1±15.00.420.676Body weight(kg64.4±8.862.4±9.7 1.330.186 Severity of infection(moderate/severe,n/n48/2451/210.71

21、9 Underlying disease(%3(4.27(9.70.326 Antibacterial t herapy before enrollment(%16(22.513(18.10.539 Temperature(38.2±0.838.4±0.80.940.351 Duration of t herapy(d7.7±1.37.6±1.20.270.789表2两组临床疗效比较Table2.Clinical efficacy by groupCharacteristicEfficacy(%Cure Effective Improve Failure

22、 t value P valueResponse rate Cure ratet value P value t value P valueLower respiratory tract infectionControl group(3619(52.816(44.4(0.01(2.83.630.0570.00 1.000 3.770.052Treat ment group(3627(75.08(22.21(2.8(0.0Urinary tract infectionControl group(3627(75.09(25.0(0.0(0.02.250.1330.00 1.000 2.250.13

23、3Treat ment group(3632(88.94(11.1(0.0(0.0TotalControl group(3646(63.925(34.7(0.01(1.45.670.0170.00 1.000 5.850.016Treat ment group(3659(81.912(16.71(1.4(0.0三、细菌学疗效评价(一用药后细菌学疗效分析试验组和对照组细菌培养阳性率均为88.9%(64/72。试验组和对照组细菌清除率分别为100.0%和98.4%,细菌阴转率分别为100.0%和98.4%,仅对照组有1例下呼吸道感染患者为菌替换,无再感染病例。两组比较差异均无统计学意义(P>

24、0.05,见表3。表3两组细菌疗效比较Table3.Bacterial eradication by groupCharacteristicBacteriological efficacyn,(%EradicationPartialeradicationPersistence Replace ReinfectionEradicationrate(%Lower respiratory tract infectionControl group(3130(96.80(0.00(0.01(3.20(0.096.8Treat ment group(3030(100.00(0.00(0.00(0.00(0

25、.0100.0 Urinary tract infectionControl group(3333(100.00(0.00(0.00(0.00(0.0100.0Treat ment group(3434(100.00(0.00(0.00(0.00(0.0100.0TotalControl group(6463(98.40(0.00(0.01(1.60(0.098.4Treat ment group(6464(100.00(0.00(0.00(0.00(0.0100.0(二抗菌药物药敏试验药敏试验结果显示细菌敏感度依次为:头孢唑肟100.0%(126/126、头孢噻肟92.1%(116/126、

26、头孢唑林74.6%(94/126、庆大霉素72.2%(91/126、氨苄西林2舒巴坦70.6%(89/126、环丙沙星60.0%(76/126和氨苄西林47.6%(60/126,见表4。表4体外药敏结果Table4.Results of in vit ro susceptibility testingBacteria Group Ceftizo2ximeS IAmpicillinS I RAmpicillin2sulbactamS I RCefazolinS I RCefotaximeS I RGentamicinS I RCiprofloxacinS I RE.coli C250811154

27、6230224011301211014T26011111421019162312170913013 Klebsiella C50005401500500500500 T50014311401401401500 Proteus C30300201300201111201 T20101200200200101101 Cit robacter C00000000000000000000 T10001100100100100100 Serratia C00000000000000000000 T10100001001100100100 Enterobacter C2000210100220020020

28、0 T20011101101200200200 Morganella C10001001001100001001 T00000000000000000000 H.i nf l uenz ae C30300300300300111300T20200200200200101002 H.parainf luenzae C10100100100100100100T20200200200200101200 N.gonorrheae C10001100100100100001 T10001100001100100001 S tap hy lococcus C120507100211019211200705

29、 T11090290211009111001524 S.pneumoniae C10100100100100100100 T00000000000000000000 S.agalactiae C10001001100001100100 T20200200101101101002 S.mitis C30300300201300012003 T10100100100100100001 Other gram2negative C60213204006411402600 bacilli negative T62116305008530701701 Total C64025234241750013563

30、54131938025 T6222943403204311954554701636225 P value0.4960.4900.8280.2230.8080.2170.597C:control group;T:treat ment group.四、安全性评价两组不良反应比较:本研究过程中试验组与对照组未见严重不良反应,一般不良反应发生率均较低。其中试验组总发生率为2.8%(2/72,分别为上腹部不适和恶心;对照组总发生率为2.8%(2/ 72,分别为皮肤发痒和恶心。两组之间差异无统计学意义(P>0.05。讨论注射用头孢唑肟钠是半合成第三代头孢菌素类抗生素,国内外多个临床研究表明123,头

31、孢唑肟对急性支气管炎、肺炎和慢性支气管炎急性发作等下呼吸道细菌性感染以及急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、膀胱炎和尿道炎等泌尿道细菌性感染的常见病原菌有较好的抗菌活性,临床疗效也较好。药理试验表明,头孢唑肟对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰阴性需氧菌,金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌(包括产青霉素酶的菌株但不包括耐甲氧西林的菌株、化脓性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性需氧菌,以及消化球菌、消化链球菌、类杆菌属细菌等厌氧菌有效;但对假单胞菌属、耐甲氧西林葡萄球菌、军团菌和肠球菌无效。头孢唑肟对大多数内酰胺酶稳定。在R质粒介导的内酰胺酶中,仅有OXA21、PSE22和PSE23型酶可使5%以上头孢唑肟钝化;也对多种