国内外药品包装体系及其包材相应试验方法2008

1、国内外药品包装体系及其包材相应试验方法 2008-8-13 来源： 济南兰光机电技术有限公司>> 进入该公司展台 摘要 本文着重阐述药品包装的分类及标准体系的概况，为确保药品使用的安全、有效，选择合适的药品包装材料和形式，应 进行药品包装材料与药品的相容性试验。关键词 药品包装 标准 相容性试验 ''药品包装是指直接接触药品的包装材料和容器， 属于专用包装范畴， 它具有包装的 所有属性，并有其特殊性： 1、能保护药品在贮藏、使用过程中不受环境的影响, 保持药品原有属性 2、药品包装材料自身在贮藏、 使用过程中性质应有一定的稳定性3、 药品包装材料在包裹药品时不能污染

2、药品生产环境。4、药品包装材料不得带有在使用过程中不能消除的对所包装药物有影响的物质。 5、药品包装材料与所包装的药品不能发生化学、生物意义 上的反应。为了确认药品包装材料可被用于包裹药品 , 有必要对这些材料进行质量监控一、药品包装分类（一 ）按药品包装材料、容器所使用的成份可分为：塑料、橡胶（或弹性体 ） 、玻璃、金属及其它类 （如布类、陶瓷类、纸类、干燥剂类 ）等五类。（二 ）按药品包装材料、容器的形状也可分为：容器（如口服固体药用高密度聚乙烯瓶等 ）、硬片或袋 （如 PVC 固体药用硬片、药品包装用复合膜、袋等）、塞 （如药用氯化丁基橡胶塞 ）、盖（如口服液瓶撕拉铝盖 ）、辅助用途 （

3、如输液接口 ）等五类。二、药品包装材料标准体系为确保药品的安全、 有效使用， 各国均对药品包装材料和容器进行质量控制， 标准体系 主要有1、药典体系：各发达国家药典附录均收载有药品包装材料的技术要求,2、ISO 体系 : 根据材料及形状制定标准 （如铝盖、玻璃输液瓶 ）3、各国工业标准体系 : 如英国工业标准 BS 等，已逐渐向 ISO 标准转化4、国内标准体系 : 工业标准形式上与 ISO 标准相同 , 安全项目略少于先进国家药典。为有 效控制药品包装材料的质量，国家食品药品监督管理局已于 2002 年始，制定并颁布相应的 药品包装材料容器的质量标准， 加强对材料的物理、 机械性能、 化学性

4、能、 安全性能的控制。国际标准、 各国药典都是药品包装国际市场共同遵循的技术依据， 其中，药典侧重于材料、 容器的安全性评价，国际标准侧重于产品使用性能的评价。三、各国药品包装容器质量标准体系内容介绍1、美国药典对玻璃产品控制的项目有：透光率试验、耐水性试验、砷浸出量试验等；对PE或 PET 产品 （ 适用于口服固体制剂 ）控制的项目有：红外测定、热分析、透光率试验、水蒸气 透过量测定、重金属、不挥发物测定等。2、曰本药局方对注射剂用玻璃容器的检测项目有：封口要求、可溶性碱（耐水性 ）测定、铁测定 （避光容器 ）、透光率测定； 对塑料容器的特殊要求是 （1）应考察容器的溶出或迁移 （2）应考

5、察容器的物理性能 （3）应考察容器的阻隔性能 （4） 应考察对恶劣气候的耐受力 （5） 应考察容器的 耐灭菌性能 （6） 在设计阶段对容器毒性的评价。其中，对注射剂用胶塞的检测项目有：镉、 铅、浸出液试验、急性毒性试验、溶血试验、热原试验；对 PE 或 PP 注射剂用容器的检测 项目有：透明度、水蒸气透过量、重金属、镉、铅、浸出液试验、细胞毒性试验；对 PVC 注射剂用容器的检测项目有： 厚度、 透明度、渗漏性、柔韧性、 水蒸气透过量、 镉、铅、锡、 氯乙烯单体、不溶性微粒、浸出液试验、细胞毒性等。3、欧洲药典主要应用的塑料材料有：PE（分为不含添加剂和含添加剂的PE）、PP及PET。上述材料

6、主要控制的项目有：鉴别（采用红外光谱和密度试验 ）、浸出液试验、金属离子、灰份试验、添加剂检查；对玻璃容器控制的项目有：耐水性、透光率、抗热震性、砷等；PVC材料分为静脉输液容器用PVC（含增塑剂）和不含增塑剂的PVC（适用于非注射剂用的液体 瓶）。上述材料的控制项目有：红外鉴别、浸出液试验、金属离子、灰份试验、添加剂检查、 氯乙烯含量测定和氯乙烯单体控制等；对胶塞的控制项目有： 鉴别、浸出液试验、 挥发性硫 化物、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等。4、ISO 标准 :国际标准化组织制定的国际标准是国际间贸易顺利进行的技术保证，其中， ISO/TC76 以制定药品包装材料、容器标准为主要工作内容。

7、 ISO 收载的药品包装材料标准 有：ISO8362-1注射剂容器及附件-第1部分：管制玻璃注射瓶、ISO8362-4注射剂容器及附件 -第 4 部分：模制玻璃注射瓶、 ISO8536-1 医用输液器具 -第 3 部分：玻璃输液瓶、 ISO9187-1注射用安瓿、 ISO9187-2 点刻痕安瓿、 ISO11481-1 滴剂用瓶、ISO11481-2 糖浆用螺旋瓶、 ISO11481-3 固体和液体药品用螺旋瓶、 ISO11481-4 片 剂瓶、 ISO8362-3 注射剂容器及附件 -第 3 部分：注射瓶铝盖、 ISO8536-3 医用输液器 具-第 3 部分：输液瓶铝盖、 ISO8872

8、输血、输液、注射瓶铝盖 -通用要求和试验方法、ISO8362-6 注射剂容器及附件 -第 6 部分：铝塑组合注射瓶盖、 ISO8536-7 医用输液器 具-第 7 部分：铝塑组合输液瓶盖、 ISO10985 输液瓶和注射瓶铝塑组合瓶盖 -要求和试验 方法、 ISO8362-2 注射剂容器及附件第 2 部分：注射瓶瓶塞、 ISO8362-5 注射剂容器 及附件第 5部分：冻干注射瓶塞、 ISO8536-2 医用输液器具第 2部分：输液瓶瓶塞、 ISO8536-6 医用输液器具第 6 部分：输液瓶冷冻干燥瓶塞、 ISO8871 非肠道水制剂 用弹性件、 ISO15747： 2003 静脉注射用塑料

9、容器等。5、YBB 标准：为加强药品包装容器的质量控制，在前期对产品质量充分调研的基础上，国 家食品药品监督管理局 （SFDA） 于 2002 年制定并颁布实施了国家药品包装容器标准 （YBB 标 准） 。其中 :2002 年颁布二辑计 34 个标准； 2003 年又颁布了二辑 40 个标准。涉及产品标准 47 个，其中产品通则 2 个，具体产品标准 45 个；方法标准 26 个，药品包装材料与药物相 容性试验指导原则 1 个。包括塑料产品 19 个，类型有输液瓶 （袋）、滴眼剂瓶、口服固体 （或 液体 ）瓶、复合膜 （袋）、硬片类等；金属产品 5个，类型有铝箔、铝管、铝盖等；橡胶产品 2 个

10、，均为丁基橡胶产品；玻璃类产品 19个，类型有安瓿、输液瓶、口服液瓶等。 2004年又 颁布了 41 个标准。涉及产品标准 25 个，方法标准 1 6个。包括塑料产品 4个，类型有复合 膜（ 袋）、栓剂用 AL/PE 冷成型复合硬片、口服固体防潮组合瓶盖等；金属产品 2 个，类型有 笔式注射器用铝盖、注射针等；橡胶产品 7 个；类型有聚异戊二烯垫片、口服液硅橡胶塞、 笔式注射器用活塞、预灌封注射器用活塞；玻璃类产品 8 个，类型有药瓶、输液瓶、口服液 瓶等；胶囊用明胶 1 个；组合式产品 3 个，类型有输液容器用组合盖、封口垫片、预灌封注白丰理能射器等。SFDA 制定颁布的药包材标准是国家为保

11、证药包材质量，保证药品安全有效的法定标准， 是我国药品生产企业使用药包材、 药包材企业生产药包材和药品监督部门检验药包材的法定 标准。 YBB 标准对不同材料控制的项目涵盖了鉴别试验、物理试验、机械性能试验、化学 试验、微生物和生物试验。 这些项目的设置为安全合理选择药品包装材料和容器提供了基本 的保证，也为国家对药品包装容器实施国家注册制度提供了技术支持。四、药品包装材料的基本选择要求（一 ）药品包装材料与药物相容性试验的目的.药品包装材料对保证药品的稳定性起着重要作用， 因而药用包装材料将直接影响用药的 安全性。直接接触药品的包装材料、 容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本 身

12、就是依附包装而存在的 （如气雾剂等 ）。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅 料及生产工艺的不同， 导致不恰当的材料引起活性成分的迁移， 吸附甚至发生化学反应， 使 药物失效，有的还会产生严重的副作用。这就要求在为药品选择包装容器（材料 ）之前，必须检验证实其是否适用于预期用途， 必须充分评价其对药物稳定性的影响， 评定其在长期的贮 存过程中， 在不同环境条件下 （如温度、湿度、光线等 ），在运输使用过程中 （如与药物接触反 应，对药物的吸附等 ）、容器（材料 ）对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在 使用药包材之前需做相容性试验。（二）药包材与药物的相容性试验 药包材与药

13、物的相容性试验是指考察药包材与药物间是否发生迁移或吸附等现象， 进而影响 药物质量而进行的一种试验。 广义来说是指药包材与药物间的相互影响或迁移，它包括物理相容、 化学相容、生物相容。选用对药物无影响、 对人体无伤害的药用包装材料必须建立大 量的实验基础上。（三）相容性试验的设计要求及应注意的问题1. 设计要求 药品包装材料与药物相容性试验提供的是一种试验方法， 是一种试验信息的反映， 并不 单纯作为实验结果的评判，它对于选择适宜的包装材料（形式 ）起指导作用。药品包装材料与药品稳定性（药用包装材料与药物的相容性） 试验是在一个具有可控的环境内，选择一个实验模型， 使药用包装材料与药物互相接触

14、或彼此接近地持续一定的时间周 期，考察药用包装材料与药物是否会引起相互的或单方面的迁移、 变质， 从而证实在整个使 用的有效期内，药物能保持其安全性、有效性、均一性、并能使药物的纯度继续受到控制。 试验第一部分：实验条件 "（1）影响因素试验 本试验是在比加速试验更激列的条件下进行， 以探讨药物固有的稳定性、 了解影响其稳 定性的因素及可能的降解途径与降解产物或发生物质迁移的途径与迁移物质， 为药物生产工 艺、包装材料的选择、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学的依据。A 、高温试验将供试品于40C温度下放置10天，与第5天和第10天取样，按本试验所设计的药品 及药包材相应的考察

15、项目进行检测；若供试品有明显变化的话，则宜在25C条件下同法进行试验。若40 C无明显变化，可不再进行25C试验。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48C ）条件下，同法进行试验。9 _.l& W% W3 mB、湿度试验将供试品置于恒湿密闭容器中，在（25 土 2） C、相对湿度（90 ± 5）%的条件下，放置10天，于第 5天和第 10天取样，按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测，同时 准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿、潮解的性能。必要时，可在（25±2）C、相对湿度（20 ± 2）%的条件下，同法进行试验。C、强光照

16、射试验将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，于照度为4500lx± 500lx条件下放置 10天，于第 5天和第 10天取样， 按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项 目进行检测，特别要注意供试品的外观变化此外， 根据药物及药包材的性质，必要时可设计试验，探讨迁移、富氧及其它条件对产品的影响，着力研究分解产物的分析方法。（2）加速试验此试验是在超常的条件下进行的。在温度40土 2C、相对湿度 75± 5%的条件下，放置 6个月。在试验期间于第 1 个月、 2 个月、 3 个月、 6 个月末取样一次，按本试验所设计的药 品及药包材相应的考察项目进行检测。 对

17、溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 注射液可不要求相对湿度。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48C ）条件下保存的药物制剂，可在（25± 2） C、相对湿度（60 ± 10）%的条件下，时间为 6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、滴眼剂、栓剂、气物剂、泡腾片及炮腾颗粒宜直接采用温度（30± 2） C、相对湿度（60 ± 5）%的条件下进行试验，时间为 6个月。对于包装在半透性容器的药物制剂， 如塑料袋装溶液、 如滴眼剂用塑料容器、 滴鼻剂用 塑料容器等，宜在相对湿度 (20 ±2)%的条件下进行试验，时间为 6 个月。(3) 各种贮存条件与长期试验

18、长期试验是在药品包装材料、容器包装药物后，在模拟药物的实际贮存的条件下进行试验， 以考察药用包装材料对药物的保护功能，确保药物在有效期内的质量。试验时，取供试品于温度 (25 ±2) C、相对湿度(60土 10)%，放置12个月。每3个月取样 一次，分别于 0个月、 3个月、 6个月、 9个月、 12个月按本试验所设计的药品及药包材相 应的考察项目进行检测。1 2个月以后，仍需继续考察，分别于18个月 24个月、 36个月取样进行检测。 将结果与 0 月比较， 以考察药用包装材料对药品的保护功能。 由于实验数据的 分散性，一般应按 95%的可信限进行统计分析。如三批统计分析结果差别较小，则取平均 值；若差别较大， 应取最小值为作为体现药用包装材料的保护功效指标； 若数据显示数值较 稳定，可不作统计分析。对温度特别敏感的药物制剂，长期试验可在温度(6± 2)C的条件下，放置 12个月，按上述时间要求进行检测， 12 个月以后，仍需按有关规定继续考察，以证实药用包装材料对 药物制剂的保护功效。此外，对药物制剂和药用包装材料还应考察使用过程中的稳定性。 对于试验方法尚需进行方法学的验证， 应使实验方法具有足够的准确性、 适宜的灵敏性 和专