苯磺酸氨氯地平的合成研究

1、收稿日期:2005-11-25作者简介:石卫兵(1966-,男(汉族,山西太原人,高级工程师,博士研究生,主要从事药物的合成研究,T el:文章编号:1005-0108(200603-0161-04苯磺酸氨氯地平的合成研究石卫兵,赖宜生,张奕华(中国药科大学新药研究中心,江苏南京210009摘 要:目的研究钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平的合成。方法自行设计苯磺酸氨氯地平的合成路线,以氨基乙醇和邻苯二甲酸酐为起始原料,经缩合、Hantzsch 合成、还原、成盐反应得到目标化合物。结果经6步反应制得目标化合物,总收率为3814%。目标化合物结构经IR 、1H -NM R 、M S 等确证。结论设计了一

2、条未见文献报道的新的合成路线,与文献方法相比,该合成工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高等优点。关键词:药物化学;药物制备;化学合成;苯磺酸氨氯地平;钙离子拮抗剂中图分类号:R914.5 文献标识码:ASynthesis of amlodipine besylateSHI We-i bing,LAI Y-i sheng,ZHANG Y-i hua(Center o f Dr ug Discovery ,China Phar maceutical University ,Nanjing 210009,ChinaAbstract:Aim To study the synthetic

3、process of amlodipine besy late,an calcium -channel antagonist.Meth -ods Amlodipine besy late w ere designed and synthesized from ethanolamine and phthalic anhydride via con -densation,Hantzsch synthesis,reduction,and salt form ation.Results The target compound w as obtained via six steps and identi

4、fied by IR,1H -NMR and M S.The total yield was 3814%.C onclusion In comparison w ith the method reported,this m ethod has several advantages of cheap reagents,facile reaction conditions,convenient operation and high yield.Key words:medicinal chemistry;drug preparation;chemical synthe sis;amlodipine

5、besylate;calcium antagonist 苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate,1,化学名为2-(2-氨基乙氧基甲基-4-(2-氯苯基-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲酯苯磺酸盐,商品名络活喜,是由美国辉瑞公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂,主要用于高血压和心绞痛的治疗,于1990年首先在英国上市,第二年就创下了7800万美元的销售额,随后连年递增,成为钙离子拮抗剂中销售排名最前的产品。与其他同类药品相比,该药具有3个特点:1降压平稳、缓和,不良反应发生率比硝苯吡啶等常规拮抗剂低。2血浆半衰期较长(3645h,病人每日仅需服药一次,即

6、可确保24h 的有效血药浓度,从而避免了高血压患者由于清晨血压波动所造成的心肌缺血梗塞等。3在治疗剂量范围内,具有较强的血管扩张作用,而不像常规钙离子拮抗剂那样抑制心肌收缩力和激活神经-激素系统。基于以上特点,该药除可用于治疗高血压、心绞痛外,还有希望用于心力衰竭的治疗,这是一般的钙离子拮抗剂所不具备的1。1 合成路线设计目前文献报道的苯磺酸氨氯地平(1合成工艺仍存在一些不足,因此有必要进一步对其进行研究和改进。文献24报道的它的合成路线主第16卷 第3期2006年6月 总71期中国药物化学杂志Chinese Journal o f M edicinal ChemistryVol 116 No

7、 13 p.161Jun 12006Sum 71要有3条,如图1 所示。Figure 1 The synthetic route of amlodipine besylate上述3条合成路线中,路线A 使用了容易爆炸的叠氮化合物为原料,生产难度较大,收率较低,仅为1414%;路线B 合成工艺繁琐,操作难度较大,难以应用于工业生产;路线C 所用原料不易购得,且难以制备。本文设计了一条新的合成路线,采用价廉易得的氨基乙醇和邻苯二甲酸酐为起始原料,以DM F 为溶剂,反应得到化合物2,在氢化钠作用下,2与4-氯乙酰乙酸乙酯(3缩合生成化合物4,再与乙酸铵反应制得化合物5,5与2-酰基-3-(2-氯苯

8、基丙烯酸甲酯(6反应生成化合物7,7经还原得到氨氯地平(8,8与苯磺酸成盐得到目标物1,总收率为3814%,合成路线见图2。新工艺具有操作简便,易于工业化,成本较低,收率较高等优点。在化合物2的制备中,本工艺路线没有采用文献5报道的熔融法,而是以DM F 为溶剂,将反应温度从175e 降低到95e ,反应条件比较温和,易于操作。文献2在制备氨氯地平(8时,将162 中国药物化学杂志第16卷Hantzsch 反应一步完成,操作较为简单,但产物纯度低,而且操作不易控制,成品质量难以保证,收率低,仅为2912%。本路线将H antzsch 反应分两步进行,操作简便,通过控制中间体的纯度,便能控制氨氯

9、地平(8的质量,同时可使该步反应收率提高到5019%。本文所设计的苯磺酸氨氯地平 的合成路线尚未见文献报道。Figure 2 The new route of amlodipine besylate2 合成实验熔点用RDCSY-1型熔点仪测定,温度未经校正。IR 谱用Nicolet Impact-410型红外光谱仪测定。1H -NMR 谱用Bruker AV -500型核磁共振仪测定,TMS 为内标。MS 谱用HP 1100LC/MSD 型质谱仪测定。元素分析采用Elementar Vario EL Ó型元素分析仪测定。211 N -(2-羟乙基邻苯二甲酸亚酰胺(2的制备将1418g

10、(011mol邻苯二甲酸酐和100mL DMF 加入250mL 三颈瓶中,搅拌下升温至50e ,滴加611g (011mol乙醇胺,滴毕,升温至95e ,反应6h 。冷却,过滤,水洗,干燥,得白色晶体(21716g,收率9513%,mp 1261812810e (文献5收率9418%,mp 1271012810e 。212 4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙氧基乙酰乙酸乙酯(4的制备将1915g(011mol化合物2、60mL 四氢呋喃加入250mL 三颈瓶中,搅拌溶解,降温至10e 以下,加入8g (012mol氢化钠,搅拌30m in,缓慢加入1615g(011mol4-氯乙酰乙酸乙酯(3,完毕,

11、逐渐升温至40e ,TLC 跟踪反应终点。用冷却的2mol #L -1盐酸调节反应液pH 值610710,静置,分出水相,常压回收THF,用乙酸乙酯萃取(30mL 2,合并萃取液和有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,得黄色油状物3212g,HPLC 法测定含量>75%,收率7518%。213 3-氨基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺乙氧基-2-丁烯酸乙酯(5的制备将3813g(90m mol化合物4、8g(011mol乙酸铵、80mL 乙醇加入250mL 三颈瓶中,回流反应1h 。回收乙醇,浓缩物溶解于100mL 乙酸乙酯中,水洗(60m L 2,减压蒸馏,得到浅黄色液体3417

12、g,HPLC 法测定含量>75%,收率9011%。214 4-(2-氯苯基-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-2-(2-邻苯二甲酰亚胺甲基-1,4-二氢吡啶(7的制备将4214g (011mol化合物5和2319g (011mol2-乙氧羰基-3-(2-氯苯基丙烯酸甲酯(6溶解在200mL 乙酸中,回流20h,冷却,得黄色油状物,静置,析出晶体,过滤,干燥,得白色晶体(75319g,mp 145147e ,收率7415%(文献2mp 1461014710e 。215 2-(2-氨基乙氧基甲基-4-(2-氯苯基-3-163第3期石卫兵等:苯磺酸氨氯地平的合成研究乙氧羰基-5-甲氧羰基-

13、6-甲基-1,4-二氢吡啶(氨氯地平,8的制备在250mL三颈瓶中,依此加入150mL乙醇、5318g(0110mol化合物7、710mL(17mol#L-1水合肼,回流3h。冷却,过滤,乙酸乙酯重结晶,干燥,得浅黄色固体(83810g,收率93%,mp177 179e(文献6mp1781017910e。216苯磺酸氨氯地平(1的合成将150mL无水乙醇、4019g(011mol氨氯地平加入250mL三颈瓶中,降温到15e以下,加入1918g(01125mol苯磺酸,于室温搅拌5h。过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得苯磺酸氨氯地平(15214g,收率9215%,mp199201e(文献7收率831

14、8%,mp199201e。HPLC法测定目标物含量9910%。元素分析C26H31ClN2O8S,计算值(%:C55107,H5151,N4196;实测值(%: C54198,H5149,N4196。IR(KBrR:3392、2946、1688、1658、1610、1480、1288、1210、1100、760cm-1。1H-NMR(DMSO-d6D:1110(t,3H,CH2CH3,2122 (s,3H,C H3,31433148(m,2H,CH2CH2NH2, 3150(s,3H,OC H3,31563166(m,2H, OCH2C H2NH2,31924110(m,2H,OCH2C H3

15、, 41584167(m,2H,C H2O,5131(s,1H,C H, 71117178(m,8H,ArH,8141(t,1H,NH,8143(s,1H,NH,12190(br s,1H,COOH。MS m/z:56716 M+H+、58919M+Na+。参考文献:1M urdoch D,Heel RC.A mlodipine:a review of its phar-macody namic and pharmacokinetics proper ties,andther apeutic use in cardiov ascular diseaseJ.Drugs,1991,41(3:478

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