慢性急性肝衰竭(ACLF)共识纪要：亚太肝病学会推荐(APASL)

1、(上接第12页予治疗(Class I ,Level A ;(b 对胆道疾病可给予熊去氧胆酸治疗,并针对右上腹痛给予镇痛治疗(Class I ,Level C 。推荐意见六:由于肝动脉栓塞只是一种姑息性治疗且可导致明显的并发症,因此对累及肝脏的HHT 患者应避免肝动脉栓塞治疗。有门体分流及有胆道疾病表现的患者,也是肝动脉栓塞治疗的禁忌征(Class III ,Level B 。仅对于有顽固性心衰并且不拟进行肝移植的患者及有肝动脉窃血综合征的患者,可考虑行肝动脉栓塞治疗。(Class IIa ,Level C 推荐意见七:对于有急性胆道坏死综合征、顽固先天性动静脉畸形发病率很低,表现为新生儿期发生

2、的高心排出量心衰,磁共振检查是最佳检查手段。可针对心衰进行内科保守治疗,如疗效欠佳,再考虑栓塞或外科切除治疗。先天性门体静脉分流少见,由门静脉系统的发育异常所致,分为肝外分流及肝内分流,可导致门体循环性脑病,出现乏力、精神反映迟钝、认知障碍等临床表现。核磁共振检查可用于诊断及分流程度的评价。对于症状明显的患者,可通过外科手术、腹腔镜手术结扎或介入治疗使分流血管闭塞。对于门静脉显示不清及顽固性门体分流性脑病患者,原位肝移植是唯一有效的治疗方法。推荐意见八:对于有不明原因门脉高压、精神发育迟滞和/或临床表现符合肝性脑病但无肝硬化病患者,应完善相关检查以了解有无先天性门体分流。(摘译自Hepatol

3、ogy 2009;49(5:172964。慢加急性肝衰竭(ACLF 共识纪要:亚太肝病学会推荐(APASL 刘青1,王泰龄2(1.北京佑安医院,北京100006;2.中日友好医院,北京100029收稿日期:2009122作者简介:刘青(1954,女,研究员,硕士,主要从事肝衰竭方面的研究。【中图分类号】R512.6+2【文献标识码】B 【文章编号】10015256(201001001306介绍肝衰竭分为急性肝衰竭(acute liver failure(ALF ,发生在原来正常的肝脏、慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure (ACLF ,在已知或未知的慢性

4、肝病基础上出现的急性肝衰竭及肝病晚期的慢性肝功能失代偿。迄今各国学者对ACLF 的定义、诊断和治疗尚无一致意见。亚太肝病学会(APASL 慢加急性肝衰竭工作组今年1月(2223日,在印度首都新德里举行了为期2天的会议。会议讨论并制定了ACLF 的共识性声明。制定本共识秉承了Oxford 系统循证医学的原则,所依据证据的可靠水平从高到低为(15级,可信性从高到低分为(A D 4级。1ACLF 的定义首先,ACLF 工作组仔细分析了现存的命名,旨在确定是否有必要重新命名。绝大多数ACLF 的研究源于需要人工肝支持或者肝移植的患者,显然在这些研究中,ACLF 的定义偏重于病情比较严重的患者,从而剔除

5、了虽病情正在进展,却孕育着极大可能治愈的患者。专家们认真回顾了以往肝衰竭有关定义,包括:超急性、急性、亚急性肝衰竭,暴发型和亚暴发型肝衰竭,以及迟发性肝衰竭。同时注意到在最新的美国肝病学会对急性肝衰竭处理的建议中,急性肝衰竭被修订为发病26周内出现肝衰竭症状,着重分析了因此带来的病因、诊断、肝移植的需要以及预后的差异。复习了所有已发表的有关ACLF文献,交流和共享了来自20个国家的ACLF病例,工作组就ACLF的定义达成了一致协议,明确规定了属于ACLF亚群的患者。专家们共识最初突发的诱因,即:急性的肝脏损害,应该是肝源性的。通常可能难以辨别,然而,这类患者应该认定为属于ACLF亚群。ACLF

6、的命名,临床上区别于急性肝衰竭和慢性失代偿肝病,并且能够被清楚的理解和准确的定义。建议ACLF的定义:在已知或尚未发现的慢性肝病基础上,患者出现黄疸和/或凝血功能障碍为最初临床表现的急性肝脏损害,发病4周内合并腹水和/或者肝性脑病。(2a,B2急性病因肝病晚期的慢性肝功能失代偿通常是不可逆的,肝脏移植可能是唯一有确切效果的治疗手段。而由于急性发病引起的急性肝衰竭和ACLF则蕴含可逆性,其能否可逆依赖于本次发作的严重性,急性病因的性质和慢性原发肝病的严重程度。急性病因包括感染和非感染因素。急性发病的临床特点,是依地域的不同和患者的群体差异而不尽相同,主要病原学在东西方国家差异很大。在西方国家,酒

7、精性和药物性肝损害是导致大多数急性发病的主要原因,而在东方国家感染是主要的病原。在感染性因素中,慢性乙型肝炎的急性炎症活动是引起亚洲地区ACLF的主要原因。复发可能是自发性的,也可能由于强化疗或者免疫抑制治疗, HIV患者HAART治疗后的免疫重建。其它引起ACLF急性发作的重要感染病原是HEV的重叠感染,主要发生在印度次大陆的患者。螺旋体、肠道原虫和蠕虫以及霉菌可能直接感染肝脏,而细菌或者寄生虫感染也可以由肝外原发部位扩散至肝脏。这些感染能够导致患者在慢性肝病基础上发生肝衰竭。在非感染因素中,酒精性肝炎是引起稳定性慢性肝病(已知或者未知患者急性恶化的主要原因,尤其西方国家更为常见。在亚太地区

8、,肝毒性药物以及民间的传统草药是引起急性肝衰竭的主要的非感染原因。尽管尽当前所有手段探求ACLF的急性病原,仍然有些患者病因不明。工作组就以下ACLF的主要急性病因达成共识。推荐ACLF急性病因的定义:2.1感染病原:2.2非感染病原:2.3未知的肝毒性病原。(5,D*未达成共识3慢性原发性肝病ACLF肝硬化的病原学与每个国家肝硬化的病原学基本相似。在西方国家,酒精性肝硬化占所有ACLF慢性原发性肝病的(5070%,而HBV感染引起的肝硬化只占(1015%。在绝大多数亚洲国家,乙型肝炎占70%,而酒精性肝病只占所有ACLF慢性原发性肝病的15%。只有少数患者的慢性原发性肝病是:自身免疫性肝病,

9、Wilsons病,代谢性肝病和慢性胆汁淤积性肝病。非酒精性脂肪性肝炎(NASH是ACLF的慢性原发性肝病的病原之一,各期的纤维化都包括在内。毫无疑问,NASH不是正常的肝脏。NASH在肥胖, II型糖尿病的患者中发病率较高,尤其是年龄超过40的人群中。然而,当前诊断原发性NASH急性发作仍然十分困难,经皮肝穿刺或者经颈静脉测肝静脉压梯度(HVPG的同时肝活检或许能够帮助诊断。对于良性脂肪肝能否作为慢性原发性肝病的病原之一仍在讨论,尚无定论。若干专家特别提供了来自移植中心的资料,脂肪肝不能作为肝移植理想的供肝。然而,考虑到单纯脂肪肝通常不会继续进展。因此,本共识中没有将良性脂肪肝包括在ACLF的

10、慢性原发性肝病的病原中。推荐慢性原发性肝病的定义:3.1包括:3.2除外:4ACLF肝衰竭的定义急性肝衰竭(Acute hepatic failure一致公认的定义是:既往无肝硬化者在26周内出现明显的凝血功能障碍,通常INR>1.5,和任何程度的意识改变(肝性脑病;大于26周则认为是慢性肝衰竭。当前还有诸多急性肝衰竭的定义,然多大相径庭。所定义的急性肝衰竭实体不同,必然会导致截然不同的预后,这是不争的事实。多年来,各国的学者们尝试着界定肝衰竭的时间,指从黄疸或症状发作到出现肝衰竭症状间期。如:超急性(07天、急性(828天和亚急性(29天12周肝衰竭。黄疸出现后2周内发生的肝性脑病称为

11、暴发性肝衰竭,而(212周内出现肝性脑病者称为亚暴发性肝衰竭。迟发性肝衰竭则是指8周内出现肝性脑病者。肝功能失代偿的患者无论是急性或者是慢性失代偿都曾被定义,并且得到国际上公认。黄疸,腹水,肝性脑病,凝血功能障碍或静脉曲张出血组成了肝脏失代偿症候群。现有的关于定义ACLF这个实体的文献很少,在十分有限文献中,ACLF曾经被描述为:稳定的肝硬化患者(24周内出现肝功能恶化,表现为进行性黄疸,肝性脑病和/或肝肾综合征,以及多脏器功能不全。然而,并没有明确的定义黄疸的水平。对于凝血功能障碍,这一肝衰竭的基本指征也没有给予足够的重视。黄疸被认为是诊断ACLF的基本指标。不同的作者曾使用不同的界值,从血

12、清胆红素6mg/dl到20mg/dl。与会专家一致认同使用比较低水平的血清胆红素界值:>5mg/dl,从而使得比较多的早期患者进入这个实体,以利于评估ACLF患者的自然史。全体通过凝血功能障碍作为定义ACLF肝衰竭的必备指标,INR>1.5是诊断凝血功能障碍的界值。检测INR非常容易,广泛的被应用于每个国家。而有些国家采用凝血酶原活动度作为凝血功能障碍的指标,因此,凝血酶原活动度<40%也可作为凝血功能障碍的界值。腹水和/或肝性脑病也为肝功能失代偿的主要表现,并在以前的研究中已经用来定义肝衰竭。推荐ACLF肝衰竭的定义:4.1黄疸(血清胆红素5mg/dl85mol/L并且凝血

13、功能障碍(INR1.5,或者凝血酶原活动度<40%。(2a,B4.2体格检查发现腹水和/或肝性脑病。(2b,B 5ACLF的病理生理系统性炎性反应的特点以促炎性细胞因子为主,促使稳定的肝硬化转变为ACLF。通常认为促炎性细胞因子介导肝脏炎症、凋亡、肝细胞坏死,胆汁淤积和肝纤维化。Wasmuth等证明ACLF患者具有类似与败血症患者的免疫缺陷。ACLF的临床表现与败血症休克非常相似,其特点为进行性血管扩张和多脏器衰竭。有相当一部分肝硬化和酒精性肝炎的ACLF患者处于严重的中性粒细胞衰竭状态,因此增加感染和器官衰竭的危险,并增加病死率。体外研究支持该学说,内毒素能够引起中性粒细胞去功能,并且

14、如果将血浆中内毒素除去,可以使中性粒细胞的功能逆转。中性粒细胞功能不正常具有重要的临床意义,使静止的氧爆发大于或者相当于55%并减少其吞噬能力(荧光密度的相对几何均数<42%,尤其受到关注的是,这些患者增加了感染,器官衰竭和病死率。炎症和氧紧张能产生一氧化氮(NO,引起循环和肾功能障碍。越来越多的证据显示炎性介导剂如:促炎性细胞因子,NO和氧紧张能促使血氨增高性脑病。内源性NO合酶抑制剂不对称二甲基精氨酸(ADMA主要在肝脏代谢,酒精性肝硬化进展时,肝细胞损伤导致ADMA的浓度增高。由于抑制血管内皮释放NO,ADMA能够拮抗严重肝硬化时因NO生成过多引起的末梢血管扩张。酒精性肝炎和死亡的

15、患者,血清ADMA和异构不对称二甲基精氨酸明显增高。推荐ACLF主要的病理生理机制:5.1炎症和中性粒细胞功能不全在器官衰竭中起重要作用(2a5.2SIRS作为预后指标预测ACLF的病死率还需要进一步证实(3a,C。5.3ADMA和SDMA是ACLF患者的预后差的指标;DAS:(二甲基精氨酸值>1.23预示死亡的危险高;IMAR(缺血修饰白蛋白在ACLF的作用还需要评估。(3b,C6ACLF时败血症和细胞因子的作用在ACLF的病程中细胞因子起到重要作用。ACLF患者有血清细胞因子水平的增高,包括TNF ,sTNFR1,sTNFR2,IL2,IL2R,IL 4,IL6,IL8,IL10,I

16、FN。最近的研究建议,从稳定的肝硬化转变为突发性急性肝功能失代偿,其基础是由细胞因子介导的急性炎性反应。因此,从血浆中清除细胞因子可能有利于减轻全身性炎症反应。然而,细胞因子如:TNF和IL6能诱导急性反应期蛋白,促肝细胞增生和抗凋亡的效果而促进肝脏再生。因为细胞因子不仅产生内分泌效应,而且还有自分泌和旁分泌效应,因此,循环水平的细胞因子并不能代表它们在肝脏中的病理生理作用。目前认为微血管内纤维蛋白和血栓形成在病毒性肝损伤中起主要作用。重要的是,病毒性肝炎时,刺激纤维蛋白生成途径可能与经典的机械打击或LPS介导的途径不同。Hfgl2的表达为HBV引起的重型肝炎所特有的现象(90%。hfgl2的

17、表达与乙型肝炎患者病情的严重程度密切相关。PBMC中hfgl2的检测可能有助于重型肝炎的早期诊断和临床转归的判断。推荐ACLF时败血症和细胞因子的作用:6.1细胞因子可能影响ACLF的发生和发展。(3b6.2抑制细胞因子可能是一个减少ACLF患者的发病率和病死率的方法。(3b,C6.3尽管有促肝细胞生长因子存在,ACLF时循环中的毒素引起继发性肝损伤,并影响肝脏再生。(2b6.4TNF和IL6可能具有双重作用,通过对Kupffer细胞和肝细胞作用的不同途径,诱导肝细胞死亡或促进肝细胞再生。(3b7ACLF的血液动力学酒精性肝硬化基础上发生酒精性肝炎是典型的ACLF。TNF对酒精性肝炎的门静脉高

18、压起重要的作用,据研究在酒精性肝病,尤其是酒精性肝炎时TNF水平明显增高。推荐ACLF的血液动力学:7.1ACLF患者的HVPG在代偿性和失代偿性慢性肝脏疾病之间.(3b7.2ACLF患者有重度静脉曲张反应了高HVPG 并且往往预后很差。(3b7.3ACLF患者的肝脏血流量越大,死亡率也越高。(3b,C8ACLF的肝脏组织病理学特点关于ACLF的肝脏组织学资料并不多。预后和治疗依靠于病原学以及肝实质塌陷程度和纤维化的不同阶段。组织病理学检查对于诊断和判定ACLF 的预后具有重要价值。肝脏组织学可观察到气球样变和/或肝细胞嗜酸性变性,胆汁淤积以及其它急性肝炎的表现。而肝实质坏死和塌陷,尤其纤维化

19、的存在是慢性肝病组织学特点。在纤维带(突起和桥接和小胆管增生的基础上,可见急性肝衰竭为特点的肝细胞分化,以及慢性肝炎炎性病变活动。胆汁淤积和小胆管增生最常见于急性肝损伤的患者(肝细胞和细胆管的胆汁淤积是典型的急性肝炎的病理表现。急性恶化的肝硬化和代偿性肝硬化的区别是在慢性肝病病理损害的基础上,发生的程度不等的肝细胞坏死和新的炎性病变。网状纤维的组织化学染色和坏死的存在被认为具有诊断意义。特别建议所有的患者都应该做结蹄组织染色(尤其是Shikatas orcein以区别坏死和纤维化。肝脏组织病理学检查不仅能够诊断原来的肝硬化和严重的纤维化,同时对于明确慢性肝病的病原学具有重要价值。然而,ACLF

20、患者实施肝穿刺比较困难,并具有一定的风险,因此,在针对某一具体患者时,需全面考虑患者的具体病情。Transjugular 肝穿刺相对安全,是获取肝组织的好方法。目前,尚无被认同的ACLF组织病理学表现。一个单中心来自印度的研究显示,40名ACLF患者有两类肝组织病理学表现:类型I:肝细胞气球样变,玫瑰花结样改变,细胞淤胆,界面性肝炎,和纤维化;类型II:明显的毛细胆管增生,有胆栓形成,局灶和融合性坏死/桥接坏死,肝细胞的嗜酸性变性,晚期的纤维化和不同程度的活动性病变。推荐ACLF的肝脏组织病理学特点:8.1肝脏组织病理学检查对于诊断肝纤维化和/或肝硬化的存在以及判定其严重程度具有重要价值。(1

21、a,A成,局灶和融合性坏死/桥接坏死,肝细胞的嗜酸性变性,晚期的纤维化和不同程度的活动性病变。8.3针对某一具体患者具体病情,考虑是否肝穿刺。(2a,B9ACLF的预后评分系统急性打击和慢性肝病共同促进ACLF的发展。每一个打击的程度可能不同,然二者作用所产生的共同结果是肝脏功能失代偿(Figure3。何者决定患者的预后:急性损伤?慢性进展?或者二者的结合,仍没有肯定的结论。两类用于评价慢性肝病患者和ICU患者预后的预测模型比较常用:第一类,用来评价疾病的严重程度:急性生理学与慢性健康状况评分系统(A-PACHE和,简明急性生理功能评分方法(SAPS和病死率预测模型(MPM;第二类,用来衡量器

22、官功能不全和衰竭的模型:脏器功能不全逻辑性评分系统,多脏器功能不全评分,器官系统衰竭(OSF和序贯器官衰竭评估(SOFA。在若干预后评分系统中,肝脏特异评分系统(Mayo Risk Score,CCLI比较常用,但是APACHE和显得更为有效,因为系统内还包含了生理数据并且因此也能用于评估肝脏疾病引起的合并症。Sakka建议吲哚青绿试验(ICGPDR评价ICU患者生存率的敏感性和特异性与APACHE和SAPS相似。前ACLF概念的问世(慢性肝病的患者发生急性发作前,细胞因子的水平急剧增加,称为前ACLF,此时病情是可逆的。译者注,对预后评分系统的功能提出了新的要求。目前,使用的预后评分系统只能

23、评估ICU的患者,尚没有一个理想的模型适合于前ACLF状态的患者。Thabut分析了感染和非感染性SIRS的患者,认为对于肝硬化和急性肾功能衰竭患者,SIRS是主要的独立的预后因素,因此建议预防和治疗SIRS能减少死亡率。Meta分析显示,对于肝硬化群体,一般的ICU预后评分系统的预测能力强于CTP,OSF和SOFA。建议ACLF的预后评分系统:CPT,MELD,SOFA 和APACHE评分系统对于预测不同病原的ACLF患者没有差异。(3b,C10ACLF的抗病毒治疗慢性乙型肝炎的急性炎症活动常常自发性或由治疗引起。血清ALT水平突然增加是由于肝内的坏死性炎症伴随着大量的淋巴细胞尤其是细胞毒性

24、T淋巴细胞浸润、聚集。细胞毒性T淋巴细胞对于清除细胞内的病毒起重要作用,然而同时又造成肝损伤,其转归依赖于宿主抗病毒反应的质量和强度。化疗或免疫抑制状态下HBV再激活十分常见(1450%,即使积极抗病毒治疗,病死率仍高达(512%。HBV再激活可能迫使化疗不得不中断或减量。化疗引起的免疫抑制也可促使HBV再激活,导致肝细胞坏死及肝功能进行性下降,最终产生程度不一的损害。化疗后免疫重建的几周或几月内可能因肝细胞损伤诱发乙型肝炎活动。HBV再激活的危险因素包括:皮质类固醇类激素的治疗,年轻人,男性和抗病毒药物耐药的患者。急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎复发的表现是相似的,但后者HBV DNA的水平较高。

25、拉米夫定曾报道对于化疗或免疫抑制状态下HBV再激活有效。尽管预防治疗可能有效,仍需要进行认真的临床观察。慢性乙型肝炎的患者,长期接受拉米夫定治疗超过6月的患者,增加药物介导的HBV病毒变异株,因此应该考虑选择阿德福韦酯,恩替卡韦等病毒变异风险较小的药物。推荐ACLF的抗病毒治疗:10.1乙型肝炎引起的ACLF的患者应尽早给予抗病毒治疗。(3b,C10.2拉米夫定可以用于短期治疗,但是,如果需要长期的抗病毒治疗,鉴于抗病毒治疗的长期性,则应优先考虑使用耐药风险低的类核苷类似物,如:恩替卡韦,泰诺福韦。(3b,C10.3对于HBsAg阳性的化疗患者推荐使用预防性治疗。(3b,C10.4对于HBsA

26、g阴性、抗HBc阳性(或同时抗HBs阳性病人尚未推荐预防性治疗。(3b,C11ACLF患者的肝脏支持治疗分子吸咐再循环系统(MARS是治疗肝衰竭的一个重要的治疗手段,为患者赢得时间自发性恢复或者过度到肝移植。对于ACLF患者,MARS治疗能有效的清除肝衰竭时产生的毒素,降低促炎性细胞因子TNF,IL10,和IL6的水平,减轻毒素堆积和促炎性细胞因增高引起的进一步肝损伤和全身炎症反应。Guo等最近报告了MARS治疗能有效的清除严重肝衰竭伴有多脏器衰竭患者血浆中的TNF,IL6,IL8和IL4。这些细胞因子水平在死亡的患者明显高于存活者,清除率也低于存活者。因此,降低细胞因子的浓度可能作为MARS

27、 治疗有效的指标。然而,一项meta分析显示,与常规治疗比较, MARS治疗对于降低病死率没有明显的效果(相对风险系数,0.56;95%置信区间,0.281.14;P18 = 0. 11 ） 。在另 2 个关于 ACLF 的 亚 群 的 研 究 中， MARS 治疗对存活率也没有显示出优势。 相反， 在 MARS 治疗能够明显的改善 两组非随机的研究中， 0. 36 ； 95% 置信区间， 0. 17 生存率（ 相对风险系数， 0. 76 ； P = 0. 007 ） ，这可能由于非随机研究中纳 入患者的偏倚。 结论， 与常规治疗比较，MARS 治 疗对于改善肝衰竭患者存活率没有明显的效果 。

28、 一个来自中国的报告显示血浆置换能够明显的 还需要进一步证实。 改善生存率，然而， 推荐 11. 1 ACLF 患者的肝脏支持治疗： MARS 治疗对于改善肝衰竭患者存活率没有 Chin J Clini Hepatol， February 2010 ， Vol. 26 ， No. 1 患者预期的存活率大于一年， 并且肝肾综合征患者 的存活中位数少于 2 周。所有肝衰竭的患者因免疫 功能低下， 极易发生细菌， 霉菌感染和败血症。快速 补液治疗和治疗潜伏的感染和败血症可能有助于纠 正低血压， 而正性肌力或血管加压药物可能需要维 持平均动脉压， 至少 MAP （ 50 60 ） mmHg 。 血液

29、动力循环不稳定以及需要大量的正性肌力药物来维 持的患者不适合于肝移植。同样， 在许多移植中心， 颅内压增高 （ ICP ） 和减少脑灌注压 （ CPP ） 被认为 是肝移植的禁忌。 推荐 12. 1 12. 1. 1 12. 1. 2 12. 1. 3 （ 2b，B ） 12. 1. 3. 1 12. 1. 3. 2 12. 2 12. 2. 1 12. 2. 2 12. 2. 3 12. 2. 4 13 然而， 对于 HRS 且无尿的患者不建议肝 移植。（ 3b，C ） ACLF 患者肝移植： 肝移植的标准： 明显的效果。（ 1a，A） 11. 2 MARS 作为 ACLF 患者过渡到肝移植的一个 治疗手段