应用离心造粒法制备盐酸二甲双胍微丸的研究

1、应用离心造粒法制备盐酸二甲双胍微丸的研究         11-01-09 15:30:00     编辑：studa20                  作者：李晓明，陶秀梅，王晓丽，刘吉成 【摘要】  目的 研究离心造粒粉末层积法制备盐酸二甲双胍微丸。方法 采用多功能微丸包衣造粒机制

2、备微晶纤维素空白丸芯和盐酸二甲双胍微丸，并且通过产率、粒径和粒径分布、堆密度、表面形态和圆整度、脆碎度和释放度对盐酸二甲双胍微丸进行质量评价。结果 以盐酸二甲双胍乳糖微晶纤维素=10053的比例，主机转速150 r/min，喷浆泵转速20 r/min，供粉速度25 r/min，滚圆6 min，进行制备微丸，获得了很好的效果。结论 所制备的盐酸二甲双胍微丸圆整度好，粒径均匀，硬度合格，流动性好，释放完全，无骨架结构。 【关键词】  微丸 离心造粒 盐酸二甲双胍 骨架结构ABSTRACT: Objective  To prepare metformin hydrochlorid

3、e pellets with centrifugal granulator by powder layering technique. Methods  Metformin hydrochloride and MCC pellets were prepared by means of powder layering with the centrifugal granulation equipment and evaluated by yield percentage, angle of repose, bulk density, and friability. Results

4、0; The preparation process parameters were optimized as follows: the ratio of metformin hydrochloride and lactose and MCC was 10053, 150 r/min rotating speed of the centrifugal granulation, 20 r/min spraying serosity speed, 25 r/min purveying powder speed, and the time of spheronization was 6 min. M

5、etformin hydrochlorid pellets were prepared under the condition. Conclution  The metformin hydrochloride pellets had good appearance, uniform granulation diameter, standard rigidity, good fluidity and did not have the structure of cage by means of detecting dissolubility.KEY WORDS: pellets; cen

6、trifugal granulation; metformin hydrochloride; structure construction of cage盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride, MH)是一种双胍类口服降糖药物1，它有促进脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，增强糖的无氧酵解等功效2。目前，临床上使用的二甲双胍主要有普通片剂、肠溶片和缓释片3。普通二甲双胍剂型因其半衰期短，生物利用度低，因此采用每日多次数、大剂量服药，这样患者常存在易忘服、漏服等缺点。通过剂型的改进可以达到减少给药次数，提高患者的顺从性等目的4-5。随着制剂技术的改进和提高，微丸以其独有的特点备受

7、医药研发者的关注。微丸(pellet)是指直径约为1 mm，一般在500-1500 m间的小球状口服剂型。它是一种由多单元组成的剂量分散型剂型，与由一个单元组成的单剂量剂型(如片剂)相比，具有外形美观、流动性好、释药稳定、生物利用度较高、局部刺激性小等优点，可以通过采用不同的材料对微丸包衣，达到防潮或缓控释作用。目前，微丸的制备装置主要有包衣锅装置、流化床装置、挤出-滚圆装置、离心造粒装置等。其中离心造粒法被广泛认为是较为新型、优越的微丸制备技术，与传统的包衣锅制丸，挤出-滚圆制丸相比具有降低操作时间和成本，操作灵活，包衣均匀，可自动化操作等特点6。本文采用离心造粒法制备了盐酸二甲双胍微丸，并

8、对影响微丸质量的处方因素和工艺因素进行了初步考察，从而为进一步制备缓释微丸奠定了基础7。1  仪器与试药1.1  仪器 JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机购自辽宁医联新药研究所，FT-2000A型脆碎度检查仪、RCZ-8B药物溶出试验仪、RZQ-8A溶出仪自动取样器均购自天津大学无线电厂，WFZ800-D2型紫外可见分光光度计是北京第二光学仪器厂生产。1.2 药品盐酸二甲双胍购自吉林省辽源市迪康药业有限责任公司，乳糖购自上海华茂乳制品厂，微晶纤维素(MCC)购自营口奥达制药有限公司，40-60目微晶纤维素空白母核由齐齐哈尔医学院医学科学研究所提供，批号为2007

9、0605，羟丙甲基纤维素是广州市医药物资供应公司生产。2  方法和结果2.1  空白丸芯的制备8-9  采用离心造粒法制备微丸时多以空白丸芯为底物制丸，故先制备空白丸芯。称取MCC 400 g放入离心包衣造粒机中，以水为润湿剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速200 r/min，鼓风流量20×20 L/min，喷气流量15-20 L/min，喷气压力0.5 MPa，喷浆泵转速20 r/min，供粉速度20 r/min。以50 g/L羟丙甲基纤维素(5CP)水溶液为粘合剂，喷浆时间为4 min，滚圆时维持泵速20 r/min，滚圆时间为2 min，出

10、锅后60 烘干，筛分选取40-60目颗粒状母核。2.2  含药微丸处方的筛选采用粉末层积法制备含药微丸，粉末层积时粉末的亲水性对层积过程能否顺利进行至关重要。对盐酸二甲双胍中添加不同添加剂对其亲水性的影响进行测定。分别将药用辅料乳糖与微晶纤维素按13、35、11、53、31比例混合，各取50 g，再加入到550 g盐酸二甲双胍中混匀，建立五种配方对200 g 40-60目的母核进行制备，考察不同配方混合粉末粉体学性质和经制丸后的微丸粉体学性质和粒径分布，测定结果见表2、表3和图2。表1  不同药粉的粉体学性质的比较（略）表2  不同粉料混合粉体学性质的测定结果（略

11、）表3  不同粉料经制丸后的微丸粉体学性质的测定结果（略）由表2、表3和图2得出，乳糖的加入可以改善混合粉末的亲水性，同时使粉末堆密度增大，但流动性相对降低，原因是乳糖在空气中暴露容易吸潮的缘故。由制粒过程观察和实验数据可知，有吸湿性的乳糖可改善粉末体系的亲水性和铺展性，制得的微丸圆整度提高，微丸堆密度增大，脆碎度减小，粒径分布较集中。实验中，药用辅料乳糖与微晶纤维素按53比例混合，制丸后的微丸粉体学性质较好，目标丸核收率较高。分别取盐酸二甲双胍500、550、625、700、800 g，以MCC与乳糖比例为35的混合辅料50 g对其进行稀释，取40-60目母核200 g制备，考察主

12、药对混合粉末的亲水性和对微丸质量的影响(表4、表5、图3)。由表4结果可知，混合粉末中盐酸二甲双胍的量影响到粉末的亲水性，当用量低于625 g后，亲水时间变化不明显。表4  不同量药粉的亲水时间的比较（略）表5  不同量药粉经制丸后的微丸粉体学性质的测定结果（略）由表5和图3实验结果可知，当含药量减少时，微丸的粒径分布变得集中，圆整度增高，脆碎度减小。含药量降低为625 g后，操作容易控制，得到的微丸质量也较好。故最终选择主药量与辅料混合粉末比252为佳。2.3  含药微丸的制备工艺 在母核制备成功后，将药物用层积的方法添加至空白母核上，使其有合适的载药

13、量及大小适宜的粒径。常用的药物层积方法有两种：一种是药物从溶液、混悬液中连续层积在丸核上的液相层积法；另一种是干燥粉末喷加粘合剂层积在丸核上的粉末层积法。对于剂量较大的药物来说常用粉末层积法，由于盐酸二甲双胍微丸要求剂量为250 mg，相对较大，故选用粉末层积法来完成含药微丸的制备。将盐酸二甲双胍药粉625 g、MCC 18.75 g和乳糖31.25 g混合均匀，置于供粉室中，以200g 40-60目MCC空白丸芯为母核，50 g/L羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，主机转速分别为120、150、200 r/min，其余工艺参数见2.1。当微丸生长至20-24目大小时，停止加粘合剂，维持泵速20 r/min，继续滚圆4 min再出锅，60 烘干即得含药微丸(图4)。由图4可见，当主机