C-反应蛋白与急性冠脉综合征及其干预研究进展

1、C-反应蛋白与急性冠脉综合征及其干预研究进展郭雪娅王琼英综述余静审校(兰州大学第二医院心内科,甘肃兰州730030Intervention for C-reactive Protein in Acute Coronary SyndromeGUO Xue-ya,WANG Qiong-ying,YU Jing(Department of Cardiology,The Second Hospital of Lanzhou University,Lanzhou730000,China文章编号:1004-3934(200603-0315-03 中图分类号:R541.4 文献标识码:A摘要:炎症在急性冠脉

2、综合征的发病机制中发挥重要作用,C-反应蛋白不仅是冠状动脉事件的标志物,也是冠状动脉事件的独立致病因素,因此有效的降低血浆C-反应蛋白浓度将是急性冠脉综合征治疗与预防的又一手段。关键词:C反应蛋白;急性冠脉综合征;干预Abstract:Inflammation is important in the pathogenesis of acute coronary syndrome(ACS.C-reactive protein(CRPis not only a good predictor of cardiovascular events,but also an independent etiol

3、ogical factor.Reducing the serum CRP is another means of treating and preventing ACS.Key words:acute coronary syndrome;C-reactive protein;intervention急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS是由于冠状动脉内粥样斑块破裂导致不稳定型心绞痛、急性心肌梗死或心源性猝死的急性缺血综合征。近几年研究发现,动脉粥样硬化不仅仅是脂质的紊乱,其炎症反应对斑块形成与脱落过程的病理生理学变化也起关键作用。炎性细胞介导的斑块破裂是发

4、生ACS的重要机制1。目前研究认为急性时相反应物C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP是ACS等心血管疾病的独立危险因子,并对其诊断及预后判定具有重要的临床意义。尤其是超敏C-反应蛋白(high-sen-sitivity C-reactive protein,hs-CRP检测技术得到应用,可准确测定低浓度CRP(0.1510mg/L,hs-CRP作为炎症标志物被认为是心血管事件危险最强有力的预测因子之一。1 CRP的生物学特性CRP是一种能与肺炎球菌荚膜C多糖物质反应的急性期反应蛋白。其分子量为118000D(11.8×104,由5个相同的非共价键结合的亚单位组成

5、的五球体。当炎症、感染和组织损伤后由细胞因子介导肝脏产生。CRP具有与IgG和补体相似的调理和凝集作用,促进巨噬细胞的吞噬功能,刺激单核细胞表面的组织因子表达及其他免疫调节功能。因此血清CRP水平的高低,与疾病的炎症反应程度关系密切,当有炎症存在时CRP会明显升高。CRP是炎症的一种敏感性急性反应标志物2,3。CRP主要作用是调理感染,激活补体,参与细胞凋亡4。CRP不仅结合多种微生物及原虫等体内的多糖物质,在钙离子存在下,还可以结合卵磷脂、核酸、纤维蛋白、微蛋白等,结合后形成的复合体激活补体系统,以清除外来细胞和因子。CRP具有与IgG及补体相似的调理和凝集作用,促进巨噬细胞的吞噬,刺激单核

6、细胞表面的组织因子表达和其它免疫调节功能,使机体表现出炎症反应。在炎症急性期,CRP能与T淋巴细胞特异结合,改变或限制其某些功能抑血小板的聚集和活性反应。近些年CRP检测方法不断改进,采用ELISA和乳胶增强散射或透射比浊技术,使得CRP的检测能力提高到0.15mg/L, ELISA法甚至可达0.007mg/L(故称hs-CRP。随着hs-CRP的研究逐渐深入,越来越多的研究证明,CRP 与动脉粥样硬化,冠状动脉疾病及心肌梗死的发生、发展和预后有着密切的关系,CRP作为炎症标志物被认为是心血管事件危险最强有力的预测因子之一。2 CRP与ACS2.1 CRP是ACS的预测因子现知在急性心肌缺血和

7、心肌梗死时,CRP是升高的。CRP并可作为不稳定型心绞痛患者发生心肌缺血,心绞痛患者发生心肌梗死和吸烟者发生心源性猝死的预测因子;甚至CRP可作为冠心病患者未来心肌梗死或脑卒中的预兆3,5。一项来自美国盐湖城的研究6对985例造影证实的冠心病患者进行平均27年(1540年的总死亡率的随诊观察,结果表明死亡组较存活组CRP显著升高,分别为31mg/L和15mg/L, P<0.01。同时,Cavusoglu等7发现进展为不稳定性心绞痛的患者较稳定型心绞痛患者CRP水平显著升高,P<0.001。TIMI(thrombolysis in myocardial infarc-tion的一项相

8、关研究显示:630例不稳定型心绞痛或急性非Q波心肌梗死患者入院14d内死亡者较存活者CRP浓度明显升高,分别为721mg/L和129mg/L, P<0.01。表明冠心病患者CRP水平的升高主要体现在心肌梗死和不稳定型心绞痛等ACS的阶段。CRP 升高提示冠心病患者病情的不稳定性。Veda等8发现血清CRP水平可预测AMI后心脏破裂的发生,当CRP>200mg,其敏感性是89%,特异性是96%,持续升高且大于200mg/L的患者,急性心肌梗死(AMI后心脏破裂的可能性更大。de Winter等9研究显示,不稳定型心绞痛患者,无论肌钙蛋白I(troponin I,cTnI正常与否,CR

9、P升高>5mg/dl(>500mg/L者较CRP 正常者近6个月主要心血管事件发生率明显升高,且CRP升高较肌酸激酶(creatine kinase,CK和cTnI更早。若CRP升高且cTnI也异常者(>0.4mg/L预后最差。认为冠状动脉病变部位的炎性反应先于心血管事件之前,CRP是缺血性心脏病的一种独立危险因子,并具有重要的预后价值。2.2 CRP对ACS影响的可能机制已经证实炎症对冠心病的形成起重要作用。活化巨噬细胞分泌的白介素-1(interleukin-1,IL-1、白介素-6(interleukin-6,IL-6等细胞因子强有力地刺激平滑肌细胞增殖和诱导肝细胞产生

10、大量急性反应蛋白(如CRP是ACS的形成机制之一。CRP与脂蛋白结合,由经典途径激活补体系统,继而可产生大量终末复合物和终末C5b-9,造成血管内膜受损。单核细胞、粒细胞均含有CRP受体,CRP的大量产生,可经其受体活化,通过直接(浸润、聚集或间接(产生细胞因子作用,造成血管损伤。冠心病患者尸检发现,粥样斑块中有大量的炎症细胞如单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞聚集,ACS斑块破裂常见部位发生于粥样斑块的肩部,此区炎性反应最多,CRP沉积亦较多。3 ACS时CRP的干预研究进展3.1 抗血小板药物对CRP的影响在PHS研究中10发现,hs-CRP水平在较高四分位数组中的男性较低四分位数的男性发生脑

11、卒中机会高2倍,发生心肌梗死机率高3倍,发生外周血管疾病的机会高4倍。阿司匹林325mg/d使初发心肌梗死的机会减少44%。研究结果表明,对高基线hs-CRP 水平的男性预防心血管事件更有效。在Deepak等11的研究中发现给予氯吡格雷75 mg/d,280例冠心病患者行经皮冠状动脉介入治疗(PCI前后CRP水平较553例未予以氯吡格雷干预的患者明显降低,且围手术期发生心肌梗死的几率也明显减少。Lincoff等12报道160例行PCI的患者血管成形术后的hs-CRP下降达32%。3.2 他汀类药物对CRP的影响近年来,他汀类药物调脂以外的抗动脉粥样硬化作用越来越受到人们的关注,除传统的降脂功能

12、外,他汀类药物还能对炎症反应、细胞黏附、血栓形成、内皮功能及平滑肌增生等进行调节13。他汀类药物抗ACS机制13,14,是受益于他汀类药物的调脂作用和非调脂作用,其调脂作用是使不稳定型斑块脂质池中液态脂质减少,晶态脂质增加,从而使液态脂质池变干转硬,脂核体积缩小,减少对斑块上方之纤维帽张力,有利斑块稳定不易破裂。其非调脂作用主要在于改善斑块细胞成分、抑制炎症,他汀类药物可降低斑块中巨噬细胞含量,从而减少其所分泌的基质金属蛋白酶及组织因子表达,因此减少纤维帽的胶原分解15;同时他汀类药物可降低CRP水平,减少斑块炎症,从而加强纤维帽的完整性。3.3 受体阻滞剂对CRP的影响受体阻滞剂通过减慢心率

13、,降低体循环血压和减弱心肌收缩力来减少心肌耗氧量,对改善缺血区的氧供需失衡、降低急性期病死率有肯定的疗效。王邦宁等16报道34例心绞痛患者在常规治疗(扩血管、抗血小板、ACEI、抗凝、降脂等基础上加用比索洛尔2.5 5mg/d血浆CRP浓度较对照组降低。其机制可能是,比索洛尔可使抗原的作用减弱或细胞免疫反应强度降低而减轻斑块的炎症反应;比索洛尔还可抑制交感神经兴奋从而减少因儿茶酚胺促使NK、B、T细胞分泌的IL-6所导致的CRP升高。但是比索洛尔降低患者血浆CRP的浓度是否存在量效关系及对不同类型的冠心病患者血浆CRP浓度的影响是否存在差异,尚待进一步研究。3.4 抗生素对ACS及CRP的影响

14、霉素组的事件发生率是22.3%。发表在新英格兰医学杂志2005年4月21日刊上的PROVE IT-TIMI22试验(普伐他汀或阿托伐他汀评价及感染治疗试验,应用的是一种奎诺酮类抗生素的不同治疗方案,受试者在入选前已发生过一次急性心脏事件,共有4162例患者,平均年龄58岁,在过去10d因ACS入院,前两周接受加替沙星每天400mg治疗。随即分组后治疗两周,接着进行平均2年的试验期,每月治疗10d。研究结果显示接受安慰剂和加替沙星的患者主要终点事件(全因死亡、心肌梗死、再入院的不稳定型心绞痛、血运重建或卒中的发生率相似,分别是25.1%和23. 7%。次要终点中没有观察到益处,包括CRP水平或肺

15、炎衣原体滴定度升高的患者。3.5 其他近来许多研究表明:适当的体育锻炼如有氧体操、游泳、踏车、跑步等行为因素可降低血浆CRP水平;维生素E、C及-亚麻酸等亦可降低血浆CRP水平。目前愈来愈多的临床观察及试验研究已经证实,降低血浆CRP浓度将为冠心病治疗与预防提供又一有效的手段,这一想法尚需大量临床研究予以证实。参考文献1Legrys VA.The use of high sensitivity C-reactive protein in assessing the risk forcoronary heart diseaseJ.Clin Lab Sci,2001,14(4:243-246.2M

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