类风湿关节炎

1、第二节 类风湿关节炎类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以累及周围关节为主的多系统炎症性自身免疫病。其特征性的症状为对称性、多个周围性关节的慢性炎症病变，表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，呈持续、反复发作的过程。其病理为慢性滑膜炎，软骨和骨受侵及，造成关节结构的破坏、畸形和功能丧失。本病呈全球性分布，欧美白人的患病率为1%，我国的患病率为0.32%0.36%，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。【病因和发病机制】 1.病因 病因尚不清楚，可能与下列多种因素有关：（1）感染因素：导致本病的直接感染因子尚未被证实，但目前认为一些感染如细菌、支原体和病毒等可能

2、通过感染激活T、B等淋巴细胞，分泌致炎因子，产生自身抗体，影响RA的发病和病情进展，感染因子某些成分也可通过分子模拟导致自身免疫性反应。（2）遗传因素：流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素密切相关，家系调查发现RA现症者的一级亲属发生RA的概率为11%。对孪生子的调查结果示：单卵双生子同时患RA的概率为12%30%，而双卵孪生子同患RA的概率只有4%。许多地区和国家进行研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病相关。（3）性激素：RA患病率有性别差异，绝经期前妇女的发病率显著高于同龄期的男性；75%患者妊娠期间病情缓解，尤其在妊娠最后三个月症状改善明显；90%患者往往在分娩后数周或数月后出现血

3、清RF升高和疾病复发；口服避孕药可缓解病情；这些均说明性激素在RA发病中的作用。（4）其他：寒冷、潮湿、外伤、吸烟、疲劳及精神刺激均可能诱导易感个体发生RA。2.发病机制 尚未完全明确，RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认。具有HLA-DR4抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性。当外界刺激因子侵袭机体被巨噬细胞识别时，便产生T细胞活化释放一系列免疫介质，使B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白，如RF和其他抗体。免疫复合体沉积于关节软骨表面，通过激活补体，从而刺激促炎性细胞因子的产生和免疫损伤，引起关节滑膜炎、软骨及骨破坏及关节外一系列病变。 【病

4、理】 RA最常累及关节滑膜，同时还累及关节以外的组织器官的结缔组织，其基本病变有关节滑膜炎、类风湿血管炎及类风湿结节。关节滑膜炎是RA的基本病理改变。在急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性，滑膜下层小血管扩张、内皮细胞肿胀、细胞间隙增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润。病变进入慢性期，滑膜肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状。另外尚有新生血管和大量被激活的纤维母细胞以及随后形成的纤维组织。大量增生的纤维组织、新生血管和炎性细胞形成血管翳并侵蚀性长入软骨或骨表面，阻断了软骨从滑膜液中获取营养，使软骨表面形成糜烂和溃疡。血管

5、翳是RA滑膜的病理特征。血管翳可逐渐覆盖软骨，导致其变形和降解，引起骨侵蚀和破坏。滑膜炎症的纤维素性渗出、吸收机化，造成相对关节面纤维素性强直。关节囊纤维化，韧带肌腱松弛，肌肉痉挛、萎缩以及其他的机械作用，导致关节挛缩、半脱位，造成关节畸形。类风湿血管炎可发生在RA患者关节外的任何组织，累及中、小动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜增生，导致血管腔的狭窄或阻塞。类风湿结节常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，也可发生于肺和任何内脏器官。结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织，肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。【临床表现】 RA可发生于任何年

6、龄，80%发病于3550岁，女性患者约3倍于男性。起病常缓慢而隐匿，出现明显关节症状前多表现为数周的低热、乏力、全身不适、体重下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。少数起病较急剧，数天内出现多个关节症状。1.关节表现 为滑膜炎症状和关节结构破坏的表现，前者经治疗后有一定可逆性，但后者一经出现很难逆转。RA个体间病情和病程发展及转归差异甚大，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎均可出现。主要累及小关节尤其是手关节。（1）晨僵：95%以上的患者在疾病发作期，受累关节因炎症所致充血水肿和渗液，使关节肿胀、僵硬、疼痛，不能握紧拳头或持重物，以晨起或关节休息后更为明显，往往持续时间在1小时以上，活

7、动关节后可减轻，故称此现象为晨僵。晨僵时间长短是反映关节滑膜炎症严重程度的一个指标，亦是RA突出的临床表现。（2）疼痛及压痛：关节疼痛常是本病的最早表现，多呈对称性、持续性，时轻时重，休息时疼痛明显，呈持续性酸胀痛是其疼痛特点。疼痛的关节往往伴有压痛。受累关节最常见的是双手近端指间关节、掌指关节、腕关节及足关节，其次为膝、踝、肘、肩等关节。病 初可以是单一关节或呈游走性多关节肿痛。受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着。（3）关节肿胀：多因关节腔积液、滑膜增生及组织水肿引起。凡受累的关节均可肿胀，常见的部位为双手近端指间关节、掌指关节及腕、膝等关节，多呈对称性。（4）关节畸形：见于较晚期患者。关节周

8、围肌肉萎缩、痉挛致关节畸形更为加重。常见关节畸形有近端指间关节梭形肿胀，腕、肘关节强直、掌指关节半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈样”及“纽扣花样”表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功能。（5）关节功能障碍：关节肿痛和结构破坏引起关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响了生活能力的程度分为四级：级：能照常进行日常生活和各项工作；级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他项目活动受限；级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限；级：日常生活不能自理且丧失工作能力。2.关节外表现（1）类风湿结节：是本病较特异的皮肤表现，出现在20%30%的患者，多位于关节

9、隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。大小不一，结节直径数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。此外，几乎所有脏器如心、肺、眼等均可累及。类风湿结节的出现提示RA病情活动。（2）类风湿血管炎：RA患者的系统性血管炎少见，查体可见指甲下或指端出现小血管炎，少数引起局部组织的缺血性坏死。眼受累多为巩膜炎，严重者因巩膜软化而影响视力。（3）心脏：可出现心包炎、心肌炎、心内膜炎和心瓣膜炎，多发生在RA病情活动时。心包炎是最常见心脏受累的表现。超声心动图检查约30%出现小量心包积液，多不引起临床症状。（4）肺和胸膜：肺间质病变 是最常见的肺病变。见于约30%的患者，有时肺功能

10、和X线片有异常，但临床常无症状，早期诊断有赖于高分辨CT；类风湿胸膜炎 常见于疾病活动期，见于约10%患者。为单侧或双侧少量胸水，偶有大量胸水。胸水呈渗出液，糖含量很低；结节样改变 肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节表现。结节有时可液化，咳出后形成空洞。（5）神经系统：神经系统损害可有多种临床表现：类风湿病变导致脊髓受压表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱，腱反射亢进，病理反射阳性；滑膜炎压迫周围神经可出现相应表现，如正中神经在腕关节处受压出现腕管综合征；小血管炎的缺血性病变则可造成多发性单神经炎。（6）血液系统：16%65%患者出现轻至中度贫血，贫血的程度通常和病情活动度相关，一般是

11、正细胞正色素性贫血，如出现小细胞低色素性贫血时，可因疾病本身所致或因服用非甾体抗炎药造成胃肠道长期少量出血所致。病情活动期血小板可增多，其增高程度和滑膜炎活动呈正相关。（7）其他：约30%40%RA患者可继发干燥综合征，表现口干、眼干，但部分患者症状不明显，必须通过各项检查证实有干燥性角、结膜炎和口干燥征。胃肠道出现食管炎、胃炎、溃疡等多与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关，很少由RA本身引起。本病的血管炎很少累及肾脏，若出现尿的异常则应考虑抗风湿药物引起的肾损害或并发肾脏的淀粉样变。【实验室及其它检查】1.血象 有轻至中度贫血，白细胞及分类多正常，活动期患者可有血小板升高。2.炎性标志物

12、 血沉和C反应蛋白（CRP）常升高，并且和疾病的活动程度相关。3.自身抗体 （1）类风湿因子（RF）：是一种自身抗体，可分为IgM型、IgG型、IgA型RF。在临床常规测得的为IgM型RF，约70%80%RA患者为阳性，其滴度与疾病的活动性和严重程度成比例。但RF并非RA的特异性抗体，甚至在 5%的正常人也可出现弱阳性，因此RF阳性者必须结合临床表现，方能诊断本病。（2）抗角蛋白抗体谱：有抗核周因子（APF）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）和抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）。抗CCP抗体对RA的诊断敏感性和特异性高。这些抗体有助于RA的早期诊断，尤其临床表现不典型、RF

13、阴性者。4.免疫复合物和补体 70%的患者，尤其是活动期和RF阳性患者，血清中出现各种类型的免疫复合物。急性期和活动期患者血清补体升高，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。5.关节滑液 患者关节滑液呈炎性特点，微混浊、黏稠度降低，白细胞总数增高，一般为（550）×109/L，中性粒细胞50%，白蛋白40g/L。滑液内可测出RF阳性、免疫复合物等。6.影像学（1）X线检查：对本病的诊断、关节病变的分期、监测病情演变均很重要。常规首选双手指及腕关节X线片检查。X线表现分为四期：关节周围软组织的肿胀阴影，关节端的骨质疏松（期）；关节间隙狭窄（期）；关节面出现虫蚀样破坏性改变（期）；关节半脱

14、位和关节破坏后的纤维性和骨性强直（期）。（2）CT检查：可提高对关节间隙的分辨能力，还可显示在X线片不能显示的早期骨破坏。（3）MRI检查：可很好的分辨关节软骨、滑液及软骨下骨组织，可显示关节软组织早期病变，如滑膜水肿、骨髓水肿等，有助于早期发现关节破坏。7.其他 类风湿结节活检其典型的病理改变有助于RA的诊断。临床上关节镜及针刺活检的应用已日趋广泛。前者对关节疾病的诊断及治疗均有价值，后者则是一种操作简单及创伤小的检查方法。【诊断和鉴别诊断】1.诊断 目前RA的诊断仍沿用美国风湿病学会（ACR）l987年修定的诊断标准：晨僵每天至少1小时（6周）；3个或3个以上关节肿（6周）；腕、掌指关节或

15、近端指间关节肿（ 6周）；对称性关节肿（6周）；有类风湿结节；手X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）；RF阳性（滴度1: 32）。符合以上7项中4项者可诊断RA。2.鉴别诊断 由于RA尚无特异性的临床和实验室诊断指标，某些血清学检测指标及X线征象虽具重要诊断意义，而并非RA所特有，临床上需注意与以下疾病鉴别。（1）骨关节炎：为退行性骨关节病，其临床特点是：起病缓慢，发病年龄多在50岁以上，受损关节以负重的膝、髋、脊柱关节及远端指间关节等较常见，腕和其他关节较少受累，关节局部无红肿现象，肌肉萎缩和关节畸形不显著；晨僵0.5h，活动后疼痛加重；无皮下结节、血管炎等关节外表现及全身症状；X线检

16、查显示关节周围骨质有钙质沉着，关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，血沉正常，RF阴性或弱阳性。（2）强直性脊柱炎：是一种以侵犯骶髂及脊柱关节为主，也可累及内脏及其他组织的慢性进展性风湿性疾病。其特点是：多见于青壮年男性，发病年龄多在1530岁；主要侵犯骶髂关节及脊椎，手和足关节极少发病，易导致关节骨性强直，椎间韧带钙化，脊柱呈竹节状，四肢大关节也可发病，半数以上为非对称性； X线片可见骶髂关节侵蚀、破坏或融合；可有家族史，90%以上患者HLAB27阳性；血清RF阴性。（3）系统性红斑狼疮：部分系统性红斑狼疮的关节症状临床上酷似RA，如双手或腕关节炎为首发症状，近端指间关节肿胀和晨僵等。但SLE患者关

17、节外如发热、皮疹、蝶形红斑、血细胞减少、蛋白尿等表现较多，抗dsDNA抗体阳性等特点有助于诊断。（4）银屑病关节炎：本病多发生于皮肤银屑病后若干年，30%50%的患者表现为对称性多关节炎，与RA极为相似。但本病患者以累及远端指关节处更明显，且表现为该关节的附着端炎和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF多阴性。（5）其他病因的关节炎：风湿热关节炎，肠道感染后或结核感染后反应性关节炎，均各有其原发病特点。【治疗】 本病病因不明，目前临床上尚缺乏有效的根治和预防措施。治疗目的：减轻或缓解症状；延缓或控制疾病进展，防止和减少关节破坏，尽可能保持关节功能；促进已破坏关节的修复，改善患者的生活质量

18、。为达到以上目的，早期诊断和早期治疗极为重要。治疗措施包括：1.一般治疗 适当补充营养，增加优质蛋白和高纤维素食物；急性期、发热及关节肿痛明显者，卧床休息及强调关节制动；关节肿痛缓解后，尽可能早的开始关节功能锻炼，以防止长期卧床肌肉萎缩、关节强直和废用。物理疗法及外用药对缓解关节症状有一定疗效。2.药物治疗 治疗RA的常用药物分四大类，即非甾体抗炎药、缓解病情抗风湿药、糖皮质激素和植物药等。（1）非甾体抗炎药（NSAID）：NSAID具有镇痛消肿作用，是改善关节症状的常用药物，但不能控制病情，必须与改变病情的抗风湿药同服。常用药物包括：塞莱昔布：每日剂量为200400mg，分12次服用，有磺胺

19、过敏者禁用；美洛昔康：每日剂量为7.515mg，分12次服用；双氯芬酸：解热镇痛和抗炎作用比吲哚美辛强2.5倍，是阿司匹林的3050倍。每日剂量为75150mg，分2次服用；布洛芬：有较强的解热镇痛和抗炎作用，每日剂量为1.23.2g，分34次服用；萘普生：每日剂量为0.51.0g，分2次服用。无论选择何种NSAID，都会出现胃肠道不良反应，使用中必须加以注意，剂量都应个体化；只有在一种NSAID足量使用12周后无效才更换为另一种；应避免两种或两种以上NSAID同时服用，因其疗效不叠加，而不良反应增多；老年人宜选用半衰期短的NSAID药物；对有溃疡病史的患者，宜服用选择性环氧化酶（COX-2）

20、抑制剂，以减少胃肠道不良反应。（2）改变病情抗风湿药（DMARD）：此类药物一般起效缓慢，临床症状改善约需16个月，及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏，减少残疾，但不能彻底清除滑膜炎症反应。该类药物有其不同的作用机制及毒副作用，在应用时需谨慎监测。 甲氨蝶呤：可抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具有抗炎作用。是目前治疗RA首选的DMARD药物。一般主张小剂量及长疗程。每周剂量为7.520mg，一次口服、静注或肌注。46周起效，疗程至少半年。不良反应有肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、口炎等，停药后多能恢复，或同时使用小剂量叶酸或亚叶酸可减少毒副反应的发生且不影响疗效。柳氮磺胺吡

21、啶：减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉和C反应蛋白下降，并可减缓滑膜的破坏。由小剂量开始，逐渐递增至每日23g，分2次服用。用药后12个月可起效。其不良反应有恶心、腹泻、皮疹、白细胞减低、肝酶升高等，但一般停药或减量后可恢复正常。对磺胺过敏者禁用。来氟米特：主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑。口服每日1020mg，与甲氨蝶呤有协同作用，常联合使用。羟氯喹和氯喹：两者均属于抗疟药，此类药可减少炎症渗出，减轻关节症状，防止关节挛缩，对早期轻度者有良好疗效。前者每日0.20.4g，分2次服。后者每日0.25g，1次服。常见不良反应有恶心、头痛、肌无力、皮疹及白细胞减少、心肌毒性等，长期应用可出现视物盲点，眼底有“牛眼”样改变，因此每612个月进行眼科检查，一旦出现视网膜病变，应立即停药，并服用大量的维生素C、硫酸软骨素等促进其排泄。环孢素A：可降低血沉、C-反应蛋白及RF滴度，可明显缓解关节肿痛及晨僵，并可使滑膜破坏减缓，是近年来治疗本病的免疫抑制剂。常用剂量为2.55mg/（kgd），分12次口服。其突出的不良反应为血肌酐和血压上升，服药期间宜严密监测。