带风险评估的东富龙LYO-40型冻干机验证方案

1、题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 1 页, 共 1 页LYO-40(SIP,CIP 型冻干机验证方案20*年*月题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 2 页, 共 2 页验证方案的起草与审批验证小组成员部门 设备部 设备部 生产管理部 生产管理部 生产管理部 QC 部 QC 部 QA 部 QA 部人员职责负责承担具体验证项目的实施工作。协助具体验证项目的实施工作。 负责验证项目审核。 配合验证项目的实施。 负责设备操作和岗位作业及记录负责实施方案中涉及质量检验方面的工作。 负责实施方案中涉及微生物检验方面的工作。 负责验证

2、项目实施过程中的环境监测工作。 负责验证项目实施的现场监督。验证小组组长部门人员职责负责组织起草验证方案并按批准方案组织实施；督促验证人员做好记录；负责各阶段验证结果汇总及评价、组织起草验证报告；组织相关培训方案审核审核 验证委员会签名及日期方案批准批准人方案实施日期：批准日期题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 3 页, 共 3 页目 录1. 验证目的. 4 2. 验证范围. 4 3. 验证职责. 4 4. 验证指导文件. 5 5. 术语缩写. 5 6. 概述. 6 7. 验证实施前提条件. 8 8. 人员确认. 8 9. 风险评估. 8 10. 验证时间安

3、排. 10 11. 验证内容. 10 12. 偏差处理. 错误！未定义书签。 13. 风险的接收与评审. 错误！未定义书签。 14. 方案修改记录. 错误！未定义书签。 15. 验证计划. 错误！未定义书签。 16. 附件. 错误！未定义书签。题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 4 页, 共 4 页1. 验证目的通过安装确认、运行确认和性能确认，确定该设备的安装、资料等符合预期要求；设备的运行符合说明书的设计要求；该设备按拟定的标准操作规程操作，冻干效果可达到使用要求，性能稳定、可靠。根据GMP 要求，并结合冻干机制造制商上海东富龙科技股份有限公司提供的验证

4、资料，制定本验证方案，做为对LYO-40(SIP,CIP型冷冻干燥机进行验证的依据。 2. 验证范围适用于对计划安装于*生产车间*房间（编号： ），用于的*剂型的*用途的*型冷冻干燥机的安装、运行以及性能进行确认。 3. 验证职责 3.1. 验证委员会3.1.1. 负责所有验证工作的组织和领导。3.1.2. 负责对验证系统及风险评估结果进行审核和批准。3.1.3. 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期。 3.1.4. 负责对验证系统的变更进行审核和批准3.1.5. 提出全厂的年度及长期验证工作计划，包括验证的项目，周期及时间安排等。 3.1.6. 组织协调验

5、证活动，提供验证所需资源，确保验证进度。 3.1.7. 审批验证报告。 3.2. 验证小组3.2.1. 负责验证方案的制订、实施与协调，组织验证的相关培训。3.2.2. 执行并确认验证方案中的内容，并对实施过程中出现的结果进行分析，对出现的偏差填写“偏差调查处理表”，并上报验证委员会。3.2.3. 对验证系统的变更按照变更管理规程提出变更申请。 3.2.4. 负责收集各项验证、试验记录并归入验证文件中。 3.2.5. 准备和起草验证报告。 3.3. 设备部3.3.1. 负责设备的预防性维修、保养计划的制订和实施。 3.3.2. 负责仪器、仪表的校准或检定。题目：LYO-40(SIP,CIP 型

6、冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 5 页, 共 5 页3.3.3. 负责为厂房、设施、设备验证工作提供技术指导。 3.4. QC 部3.4.1. 负责对验证过程中检测过程，对方案中的检查结果进行审查及偏差分析。 3.4.2. 负责完成验证过程中的试验记录。 3.5. QA 部3.5.1. 负责对验证的结果进行审核批准 3.5.2. 负责验证报告的编制和总结 3.5.3. 负责验证文档的管理 3.6. *车间3.6.1. 负责设备的操作，安排设备具体验证时间3.6.2. 负责设备的操作、清洁文件的制订，指定设备管理人员 3.6.3. 负责提供性能确认过程中的物品种类和数量 4. 验证指导文件下列

7、文件是验证的基础文件： 4.1. 内部文件文件名称验证总计划管理规程 确认与验证管理规程 偏差处理管理规程 变更管理规程4.2. 相关法规文件药品生产质量管理规范（2010修订版）药品生产质量管理规范（2010修订版） 附录一：无菌药品 药品生产质量管理管理实施指南（2011年版） 5. 术语缩写缩写描述文件编号题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 6 页, 共 6 页SIP CIP DQ IQ OQ PQ 6. 设备概述 6.1. 主要技术参数项目名称 出厂编号 重量 生产产量 搁板总有效面积 每层搁板面积 搁板总数量 板间距 捕水能力 清洗方式 箱体及门的

8、粗糙度 生产厂家6.2. 原理示意图在线灭菌 在线清洁 设计确认 安装确认 运行确认 性能确认标示值 项目名称 外形尺寸 适用范围 前箱搁板温度 前箱搁板温差 后箱冷凝器温度 冷冻水用量 冷却速度 箱体设计绝对压力 箱体设备温度 板层平整度标示值题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 7 页, 共 7 页图 1设备原理示意图代号名称代号名称6.3. 系统描述及各单元说明L YO-40(SIP,CIP冻干机系统是上海东富龙科技股份有限公司的产品。冻干机包括以下系统部件：干燥箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、循环系统、液压系统、气动系统、SIP/CIP系统和控制系统，

9、以及其他相关的阀门和仪表。干燥箱内表面材料是316L 不锈钢，可满足真空条件要求。该箱用硅酸铝隔热和聚氨酯保温，外表面是304不锈钢。该箱有15（有效的板层）+1（温度平衡板层）块材料为316L 不锈钢的搁板，总有效面积为39.96平方米。这些搁板的温度范围是55 到+80。冻干机包括一个大门和小门（侧面开大门和正面小门结构），箱门为不锈钢材料。通过箱体上的两个观察窗可以看到干燥箱里面的情况，干燥箱里有球喷和喷嘴，供在线清洗系统使用。冷凝器是卧式圆桶型，捕水量为800kg 。其设计极限低温是75（空载）。冷凝器的材料是316L 不锈钢，冷凝器内包括有独立的不锈钢盘管可满足真空条件要求。冷凝器用

10、硅酸铝隔热和保温板，外包壳为不锈钢。前箱和冷凝器用蘑菇阀连接。在冷凝器内部装了喷头，可用于清洗、灭菌和化霜。在冷冻单元包括二台神户制钢KS10LTH 压缩机，使用R404A 作为制冷剂。一共设计了有两个冷冻循环，供板层或冷凝器在不同工艺阶段使用。真空系统采用两台爱德华真空泵和两台爱德华罗茨泵来实现真空。该系统通过不锈钢管道与冷凝器连接。在靠冷凝器的位置有一个气动蝶阀，将冷凝器与真空系统隔开。循环系统采用一台HERMETIC CNF50-160型号的循环泵，采用4个Alfalaval 品牌AC120-60EQ 型号换热器，采用80Kw 的电加热对5cst 低粘度硅油进行加热，加热时采用PID 控

11、制。题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 8 页, 共 8 页液压系统主要由1个60L 的Hydr-app 液压站组成，316L 不锈钢波纹套，液压缸、液压阀门和管道组成。气动系统由三联体、气动电磁阀和气管组成，为气动阀门提供开关的动力源。 SIP/CIP系统由水环泵、多个喷球、多个喷嘴、疏水器、阀门和管道组成。控制系统硬件由可编程控制器、触摸屏、空气开关、继电器、不间断电源等组成。控制系统是Tofflon Master-4000型程序，可以对机器进行全自动、手动控制。可以通过计算机或触摸屏对冻干机进行操作，控制系统提供所有的报警信息。控制系统可以确保冻干机与

12、自动进出料系统通讯。6.4. 设备工艺处理流程预冻一次干燥二次干燥压力升测试复压 7.验证实施前提条件7.1. 各相关人员已经经过岗位培训且考核合格，见附表1 人员培训及考核确认记录。 7.2. 各相关文件系统已编制完成并经过审批，见附表2 验证所需文件确认记录 8. 人员确认验证小组成员和所有参与测试的人员均经过验证方案的培训，记录在附表3 验证方案培训签到表中。 9. 风险评估经验证小组人员共同对*型冷冻干燥机进行了风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表： 风险 因素现有控 制措施可能性 P严重性 S检风险测优先性 数D RPN风险级别建议采 取措施风险 影响出现锈

13、迹。关键部材质不符可见异位材质 合要求。物不合格。厂家提供相关材质证明资料。4 4 2 32 中在安装确认对材质证明确认。题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 9 页, 共 9 页 检风险测优先性 数D RPN风险级别风险 因素风险 影响现有控 制措施可能性 P 严重性 S建议采 取措施加热或降温度控温时间过制系统长硅油罐或循环管路泄漏 加热器或循环泵故障产品性质受影响生产时间延长 不会直接影响产品 硅油升温程序无法控制 硅油升温程序无法控制 生产环境受影响 无法生产 生产环境受影响 泄漏试验无法通过 无法通过完整性测试 产生不良品日常维护 2 5 1 10

14、低 运行确认中考察压力表管理 日常维护2 3 2 12 低 /硅油系统日常维护 2 2 2 8 低 /循环泵故障 液压门、液压杆、蘑菇阀销泄漏 液压泵故障 管路泄漏日常维护 4 5 2 40 高压力报警 2 5 1 10 低 运行确认中考察液压系统日常维护 日常维护 压力报警3 5 3 45 高 运行确认中考察2 4 2 16 低 运行确认中考察通风及过滤系统管路/阀门泄漏 过滤器泄漏 产品未轧盖日常维护 2 4 2 16 低 运行确认中考察完整性测试 日常生产中检查轧盖效果3 3 1 9 低 安装确认中考察机械故障1 3 1 6 低 /评估人： 日期： 年 月 日 根据风险评估，我们拟定了验

15、证内容。题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 10 页, 共 10 页10. 验证时间安排设计确认时间安排：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。 安装确认时间安排：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。 运行确认时间安排：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。 性能确认时间安排：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。验证报告起草时间：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。 11. 验证内容因本设备供应商已提供相应的验证资料，并将在设备接收与试运行时，由供应商方面的工程师与我公司工程部和生产部技术人员共同完成设备的验收和试运行工作。为减少不必要的重复，在制订本

16、验证方案时，将东富龙公司提供的验证方案（以下分别简称为Tofflon IQ 或OQ 、PQ ）内容纳入，作为本验证方案的附件，并一同接受验证委员会的审核。本次设备的确认工作与试运行工作结合进行，要求在设备试运行过程中，由供应商、工程部、生产部人员进行操作测试的同时，要有本公司质量保证部人员的全程参与和监督。所有试运行的记录，也应按照本公司（SOP 编号）GMP 记录凭证的书写要求进行填写，并有质量人员的签字方能确认有效。试运行与设备确认结束后，应将试运行的文件和记录作为本设备验证报告的附件，一并归档。 11.1. 安装确认按照下表中的内容进行安装确认检查： 项目编号检查项目记录编号 IQ 表1

17、 IQ 表2 IQ 表3 IQ 表4 IQ 表5 IQ 表6记录名称安装文件确认记录 设备外观及安装确认记录 设备材质证明确认记录 仪器仪表校准或检定检查记录 呼吸器检查记录 润滑系统检查记录11.1.1. 安装文件确认 11.1.2. 设备外观及安装确认 11.1.3. 设备材质证明确认 11.1.4. 仪器仪表校准或检定检查 11.1.5. 呼吸器检查 11.1.6. 润滑系统检查11.1.1. 安装文件确认目的题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 11 页, 共 11 页对厂家提供的技术资料进行整理审查，确认资料的完整性。程序对厂家提供的安装资料进行整理

18、并审核。可接受标准厂家提供的安装资料完整。记录见IQ 表1:安装文件确认记录。 11.1.2. 设备安装确认目的确认设备按照安装示意图进行安装，安装位置是否正确，安装是否符合要求。程序检查设备到厂时设备外观，对照示意图纸及供应商提供的技术资料，检查设备的安装情况。可接受标准设备外观完好，与安装示意图一致。记录见IQ 表2：设备外观及安装确认记录。 11.1.3. 设备材质证明确认目的确认*型冷冻干燥机的材质符合GMP 及生产工艺要求。程序对厂家及相关方的提供的材质证明材料进行检查。可接受标准设备主要零（部）件应为规定的材质。记录见IQ 表3：设备材质证明确认记录。 11.1.4 仪器仪表校准或

19、检定检查目的题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 12 页, 共 12 页确认冷冻干燥机中安装的所有仪器仪表经过检定或校准。验证过程中使用的所有仪器、仪表均经过检定或校准。程序对冷冻干燥机安装的所有仪器仪表和验证过程中使用的所有仪器仪表进行检定或校准检查，并且对仪器仪表上的标识进行检查。可接受标准所有仪器仪表经过检定或校准，且全部在有效期内。 所有仪器仪表上的检定或校准标识完整且信息准确。记录见IQ 表4：仪器仪表校准或检定检查记录。 11.1.5. 呼吸器检查目的确认冷冻干燥机安装的呼吸器的完整性，保证无菌的产品不会被空气二次污染。程序检查呼吸器更换及起泡点

20、测试记录。可接受标准按照相关规程进行呼吸器更换及起泡点测试，测试合格。记录见IQ 表5：呼吸器检查记录。 11.1.6. 润滑系统检查目的确认冻干机润滑系统的位置和形式是否适合，保证产品不会被二次污染。程序按照设备说明书目视检查冻干机的润滑系统。可接受标准设备的润滑系统应远离物料（药物），不直接影响产品安全，操作方便，便于清理。记录题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 13 页, 共 13 页见IQ 表6：润滑系统检查记录。 11.2. 运行确认按照下表中的内容进行运行检查： 项目编号检查项目记录编号记录名称11.2.1. 11.2.2. 11.2.3. 11

21、.2.4.主体设备检查 报警及联动系统检查 设备程序运行检查板层温度均一性及温控能力试验 板层（冷媒）的降温速率和最低温OQ 表1 主体设备检查记录 OQ 表2 报警及联动系统检查记录 OQ 表3 设备程序运行检查记录板层温度均一性及温控能力试验OQ 表4记录板层（冷媒）的降温速率和最低温OQ 表5度试验记录板层（冷媒）的升温速率和最高温OQ 表6度记录冷凝器的降温速率和最低温度试OQ 表7验记录OQ 表 8 抽气速率和极限真空度试验记录 OQ 表9 真空泄漏率试验记录 OQ 表10 最大捕水量试验记录11.2.5.度试验板层（冷媒）的升温速率和最高温11.2.6.度冷凝器的降温速率和最低温度

22、试11.2.7.验11.2.8.11.2.9.抽气速率和极限真空度试验 真空泄漏率试验 最大捕水量试验11.2.10.11.2.1. 主体设备检查目的确认主体设备可正常开启运行，各部件功能有效。程序按下表检查步骤逐步进行操作，并检查。可接受标准每项操作均应符合下表中的标准要求。题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 14 页, 共 14 页检查内容 总控制电源检查步骤开机启动并检查合格标准可以正常开启电源指示灯亮；工作指示灯呈闪烁状态反应灵敏，可达到预期结果。开关和按钮 参照T offlon OQ附件1逐项进行检查检查原始记录见 Tofflon OQ附件1 应答

23、准确，可达到预期结果。软件操作确认 参照T offlon OQ附件2逐项进行检查检查原始记录见 Tofflon OQ附件2 在无其他模式运行时方能启动，激活动手动模式测试 参照T offlon OQ附件3逐项进行检查作准确，符合权限要求。检查原始记录见 Tofflon OQ附件3 系统各级别的进入符合权限要求。权限级别测试 参照T offlon OQ附件4逐项进行检查检查原始记录见 Tofflon OQ附件4 PLC 在突然停电状态下可保留现有工作电力故障测试 参照T offlon OQ附件6逐项进行检查状态，关机数据不遗失。检查原始记录见 Tofflon OQ附件6箱门小门开关参照T off

24、lon OQ附件7逐项进行检查检查 触摸屏操作测参照T offlon OQ附件12逐项进行检查试液压系统工作参照T offlon OQ附件13逐项进行检查 果。检查原始记录见 Tofflon OQ 附件确认12按SOP 进行清洗操作，接通公用工程系管路系统统的供应，检查设备运行情况。泄漏情况。水、气管路系统畅通，管路、阀门均无检查原始记录见 Tofflon OQ附件12 各动作响应准确平稳，可达到预期结检查原始记录见 Tofflon OQ附件7 响应准确，可达到预期结果。 开关门动作顺畅，可达预期效果。记录见OQ 表1：主体设备检查记录。 11.2.2. 报警及联动系统检查题目：LYO-40(

25、SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 15 页, 共 15 页目的确认设备的控制系统，报警与联动系统是否灵敏，起到有效的监控作用，保证冻干效果，保证生产安全。程序运行设备，检查并记录设备每一步骤的动作。可接受标准程序运行过程中的每项动作应符合下表中的要求。检查内容检查步骤合格标准报警显示准确，指示状态明显报警信息测试参照T offlon OQ附件5逐项进行检查检查原始记录见 Tofflon OQ 附件5通讯准确，系统联动顺冻干机与自动进畅，无停滞、错后状况出料系统的联动测试OQ 附件21冷冻干燥与CIP 、SIP 的互锁在执行冷冻干燥时将在位清洗、在位消毒相关阀阀门应无效，三者互

26、锁。门试打开，检查三者是否互锁。当真空泵打开的时侯，前当真空泵打开的时侯，试图将前箱后箱进气阀门真空泵与进气阀打开；当前箱进气阀或后箱进气阀打开时，试启门的互锁动真空泵。进气阀打开，真空泵不能启动。循环泵与电加热未开循环泵时试启动电加热的互锁 断水保护将水压力调至0.1MPa 以下，检查是否报警环泵，否则电加热打不开 水压力0.1MPa 将报警 启动电加热必须先开循开，当前箱进气阀或后箱箱后箱进气阀门不能打参照T offlon OQ附件21逐项进行检查检查原始记录见 Tofflon题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 16 页, 共 16 页检查内容 检查步骤

27、 合格标准空气压力0.4MPa 将报使空气压力0.4MPa ，检查是否报警，同时自动断气保护程序不被执行。行。使真空度设定为1030Pa （可自己设定），检查真空保护真空度超出此范围时是否报警。板层加热时，使冷媒温度设定（自己设定）超过超温保护设定温度，检查是否会报警，电加热能否自动停止加热。未将在门销全部插入，检查是否能进行蒸汽消毒；才能进行蒸汽消毒，箱内门安全系统箱内压力在常压以上时试开门，检查门销是否会压力在常压以上，门销将退出。不会退出。11.2.3. 设备程序运行检查范围时将报警。 板层加热时，当超过冷媒温度设定温度时会报警，电加热会自动停止加热。 只有在门销全部插入后当真空度超出1

28、030Pa 警，同时自动程序不被执目的确认设备的各项运行程序与使用说明书的描述相同。程序启动控制电脑并运行程序软件，设定参数后，进入程序运行画面，分别启动冻干、消毒、清洗和化霜程序，检查系统的运行是否与规定的程序一致。可接受标准程序运行过程中的每项动作应符合下表中的要求。检查内容检查步骤合格标准运行顺序准确，各步骤切自动冻干操作测试运行冻干程序，参照T offlon OQ附件8依次进行换流畅，达到预期结果。 检查检查原始记录见 Tofflon OQ 附件8题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 17 页, 共 17 页检查内容 检查步骤 合格标准运行顺序准确，各

29、步骤切自动消毒操作测试运行消毒程序，参照T offlon OQ附件9依次进行换流畅，达到预期结果。 检查检查原始记录见 Tofflon OQ 附件9运行顺序准确，各步骤切自动清洗操作测试运行CIP 程序，参照Tofflon OQ 附件10依次进换流畅，达到预期结果。 行检查检查原始记录见 Tofflon OQ 附件10运行顺序准确，各步骤切自动化霜操作测试运行化霜程序，参照Tofflon OQ 附件11依次进换流畅，达到预期结果。 行检查检查原始记录见 Tofflon OQ 附件11记录见OQ 表3：设备程序运行检查记录。 11.2.4. 板层温度均一性及温控能力试验目的检查并确认真空冷冻干燥

30、机空载运行时板层温度均匀性和重现性符合设计要求，温控能力符合设计要求程序1. 准备36根已编号的T 型热电偶探头，在低温-40、高温40进行校准纠偏，在0确认热电偶偏差，校准读取偏差应小于0.3。2. 如下图布点，将所有的热电偶探头顶端都与板层表面相接触。先确认热电偶的温度与室温温度大致相等后，空载运行设备，确认在循环过程中，使冻干箱与冷凝器隔开。循环过程中箱体保持正压。3. 设定数据采集周期为60S ，设备控制探头打印时间设置为60S ，设备系统时间与温度验证系统的时间一致。4. 启动冷冻循环，在指定温度点-40运行。保持板层温度探头全部达到-40后，再记录半个题目：LYO-40(SIP,C

31、IP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 18 页, 共 18 页小时，确认板层温度均匀性。5. 启动干燥循环，在指定温度0运行。保持板层温度0后，再记录半个小时，确认板层温度均匀性。6. 启动干燥循环，在指定温度40运行。保持板层温度探头全部达到40后，再记录半个小时，确认板层温度均匀性。7. 应进行6次循环，以确保结果的重现性。 可接受标准板层温度控制性能：在-40、0、40保持过程中，板层各点温度波动小于±1.5（以板层平题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 19 页, 共 19 页均温度为基准）；板层温度均匀性：在-40、0、40保持下，同一

32、时间各板层上所有测试点温度最大及最小差值小于2.0。记录见OQ 表4：板层温度均一性及温控能力试验记录 11.2.5. 板层（冷媒）的降温速率和最低温度试验目的检查并确认板层（冷媒）的降温速率和最低温度符合设计要求。程序按真空冷冻干燥机标准操作规程操作该机。进入手动模式，保持板层入口温度为20。当板层达到后记下当时的温度和时间，当温度降至-40和最低温度时，记下时间。应进行三次以确认结果的重现性。可接受标准从20降至-40的时间不大于60min ，最低温度为-55。记录见OQ 表5：板层（冷媒）的降温速率和最低温度试验记录。 11.2.6. 板层（冷媒）的升温速率和最高温度目的检查并确认板层（

33、冷媒）的升温速率和最高温度符合设计要求。程序按真空冷冻干燥机标准操作规程操作该机。进入手动模式，保持板层入口温度为-40。当板层达到后记下当时的温度和时间，当温度升至20和70时，记下时间。应进行三次以确认结果的重现性。可接受标准从-40升至20的升温速率应大于1/min，最高温度为80记录见OQ 表6：板层（冷媒）的升温速率和最高温度记录 11.2.7. 冷凝器的降温速率和最低温度试验目的题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 20 页, 共 20 页检查并确认冷凝器的降温速率和最低温度符合设计要求程序按真空冷冻干燥机标准操作规程操作该机。进入手动模式，保持冷

34、凝器温度为20。当冷凝器达到后记下当时的温度和时间，当温度降至-40时，记下时间。应进行三次以确认结果的重现性。可接受标准从室温20降至-40的时间不大于30min ，最低温度为-75记录见OQ 表7：冷凝器的降温速率和最低温度试验记录。 11.2.8. 抽气速率和极限真空度试验目的通过对真空度上升速度的测定，判断真空系统工作性能是否符合设计要求程序按真空冷冻干燥机标准操作规程操作该机，当冷凝器制冷到-40，冻干箱加热至35，开启真空泵，真空度从1个大气压至10Pa 时所用的时间，继续抽空1小时记录极限真空度。应进行三次以确认结果的重现性。可接受标准从1×10Pa 抽到10Pa 的时

35、间不大于30min ，极限真空度不大于1Pa5记录见OQ 表8：抽气速率和极限真空度试验记录。 11.2.9. 真空泄漏率试验目的检查并确认真空泄漏率符合设计要求程序按真空冷冻干燥机标准操作规程操作该机，冷凝器制冷到-40，冻干箱加热至35，开启真空泵抽到极限真空度。关闭真空泵及小阀门开始记时，6小时后检查最终压力。绘制压力-时间曲线，以直线部分计算泄漏率。应进行三次以确认结果的重现性。计算公式：Q=P*V/t Pa·m /S其中： Q 泄漏率P 压差3题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 21 页, 共 21 页V 设备体积 t 所需时间可接受标准

36、泄漏率不大于0.005 Pa·m /S3记录见OQ 表9：真空泄漏率试验记录。 11.2.10. 最大捕水量试验目的检查并确认冻干机的捕水能力达到设计能力800程序在平底托盘中加入厚度不超过22mm 的注射用水，分别置于隔板上，总水量800。按照冻干机操作规程，对注射水进行真空冷冻干燥。设定运行循环在40冷冻，保温2 小时，在一次干燥至少8 小时，在二次干燥至少16 小时。当循环结束时，停止真空状态，让剩下的冰融化，测量剩余的水。应进行三次以确认结果的重现性。 最大捕水量=总注射用水量-残留注射用水量可接受标准最大捕水量800kg ，同时干燥期间冷凝器温度保持在-40以下，箱体真空度

37、不高于30Pa 。记录见OQ 表10：最大捕水量试验记录。 11.3. 性能确认按照下表中的内容进行运行检查： 项目编号检查项目记录编号 PQ 表1 PQ 表2 PQ 表3 PQ 表4记录名称在线清洗检查记录 在线灭菌检查记录 蒸汽化霜检查记录 产品测试检查记录11.3.1. 在线清洗效果检查 11.3.2. 在线灭菌效果检查 11.3.3. 蒸汽化霜效果检查 11.3.4. 产品测试在线清洗灭菌参数设定值题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 22 页, 共 22 页 项目 水温 时间 喷嘴形状 时间设定值项目 设定值水量清洗压力 清洗剂灭菌11.3.1. 在

38、线清洗效果检查温度目的对冻干机清洗效果进行验证，是否达到清洗要求。程序1核黄素检测法，详见T offlon IQ附件19。2设备满载正常使用后，启动注射用水喷淋清洗程序。清洗后先目测搁板上下、内壁各处、气缸波纹管等处，是否有玻璃屑、异物等，再在排水处取样500ml 检查是否有明显的可见异物；用注射用水湿润洁净的棉球，分别擦拭离喷淋口最远的隔板下面和箱体内排水口附近，检查棉球是否变色或有其他去异物。应进行三次以确认结果的重现性。可接受标准1箱体内部及板层上下应没有核黄素残留物，干燥箱内排水顺畅，无积水现象.2目测搁板上下、内壁各处、气缸波纹管等均被喷淋，无明显可见异物，排水口水样无明显可见异物；

39、擦拭后的棉球干净无变色，未沾粘明显可见异物。记录目的通过实验证明真空冷冻干燥机灭菌的效果和重现性程序1温度测试方法：将一支置于腔室内温度探头处，一支探头置于冷凝水排放口处，其余均匀分布在冻干箱内室各处。开启灭菌程序，通入纯蒸汽开始升温，温度到121转为灭菌，灭菌时间30题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 23 页, 共 23 页分钟，检查F 0值是否大于12。连续运行三次，以检查其重现性，找出最冷点。2生物指示剂挑战性试验：装16支生物指示剂，下面板层放5支瓶子成+字，箱底排水附近放1支，其它每层放中心点1支，热电偶附近和呼吸器下游各放一支。通过按121，3

40、0 min 灭菌程序进行纯蒸汽灭菌，灭菌结束后将生物指示剂编号送化验室培养2448小时，并取2支未作灭菌的指示剂同时培养，作阳性对照。3冷凝水排放和冷却效果检查：见见Tofflon IQ附件20可接受标准热分布试验满足最冷点温度与平均温度值±2.0；灭菌后的生物指示剂培养后全部保持紫色；灭菌后干燥箱和冷凝器的干燥效果良好，均未见积水现象；灭菌后，冷却半小时后，干燥箱内壁温度达到80以下。记录目的通过实验证明真空冷冻干燥机化霜的效果和重现性程序测试方法：设备满载运行结束后，启动化霜自动控制程序，在自动模式下运行完成后，目视检查化霜的效果。可接受标准化霜后打开箱体检查，盘管上的冰全部融化

41、，无肉眼可见的冰渣或冰块，冷凝器排水无积水现象。记录目的通过产品的冻干实验证明真空冷冻干燥机化霜的效果和重现性程序测试方法：按照正常生产工艺，准备产品，并进入冻干机进行冻干操作。在冻干过程中，参考Tofflon题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 24 页, 共 24 页PQ 附件14，进行测试。取冻干结束后的产品，进行外观色泽、水分、溶液浊度、不溶性微粒以及可见异物、重量偏差、pH 、吸光度、旋光度的检查。应对不同的冻干工艺参数分别进行测试。并各进行三批产品的考察。可接受标准产品的检验结果符合相应质量标准的要求，冻干的曲线和各项参数达到设定值和预期的要求。记

42、录见PQ 表3：产品测试检查记录。 12、 偏差处理将验证过程中发现的所有偏差记录在（记录编号）“偏差调查处理表”中， 并由验证小组提出解决方案，由验证委员会审核和批准偏差解决方案及其实施。 13、 风险的接收与评审对判断的关键性风险和非关键性风险采取的初步风险控制措施若经检查确认符合要求，则其相应的风险可降至为可接受风险，确认结果记录在验证报告中。 14、 方案修改记录在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行，并记录在附表4“方案修改记录”中。 15、 验证计划a 按照确认与验证管理规程进行再验证。 b 设备需大修或主机更换时需进行再验证。c 每年对系统

43、进行回顾分析，系统的回顾分析趋势需做验证时进行再验证。 d 再验证周期：暂定一年。 16、 附件附表1 人员培训及考核确认记录 附表2 验证所需文件确认记录 附表3 验证方案培训签到表 附表4 方案修改记录 IQ 表1安装文件确认记录 IQ 表2设备外观及安装确认记录题目：LYO-40(SIP,CIP 型冷冻干燥机验证方案文件编号： 第 25 页, 共 25 页IQ 表3设备材质证明确认记录 IQ 表4仪器仪表校准或检定检查记录 IQ 表5 呼吸器检查记录 OQ 表 1主体设备检查记录 OQ 表 2报警及联动系统检查记录 OQ 表 3设备程序运行检查记录OQ 表 4 板层温度均一性及温控能力试

44、验记录 OQ 表 5板层（冷媒）的降温速率和最低温度试验记录 OQ 表6板层（冷媒）的升温速率和最高温度试验记录 OQ 表7冷凝器的降温速度和最低温度试验记录 OQ 表 8抽气速率和极限真空度试验记录 OQ 表 9真空泄漏率试验记录 OQ 表 10最大补水量试验记录 PQ 表1在线清洁效果检查记录 PQ 表2在线灭菌效果检查记录 PQ 表3化霜效果检查记录 PQ 表4产品测试效果检查记录附表 1人员培训及考核确认记录参加验证人员结论是否达到可接受标准是 否检查人复核人日期 日期评价或建议：是否参加培训 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否培训考核结果 合格 不

45、合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格附表2验证所需文件审核确认记录文件编号作规程*型冷冻干燥机清洁标准操作规程*型冷冻干燥机的预防性维护标准操作规程 *型冷冻干燥机标准操作规程偏差处理管理规程 变更管理规程文件名称验证总计划管理规程 确认与验证管理规程可接受标准最新版本并生效，文件受控 最新版本并生效，文件受控是否符合标准 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否人员进出生产车间管理规程 最新版本并生效，文件受控 生产区卫生管理规程 生产过程管理规程 一般区物料传递岗位标准操最新版本并生效，文件受控 最新版本

46、并生效，文件受控 最新版本并生效，文件受控最新版本并生效，文件受控 是 否最新版本并生效，文件受控 是 否最新版本并生效，文件受控 最新版本并生效，文件受控 最新版本并生效，文件受控是 否 是 否 是 否结论是否达到可接受标准是 否检查人复核人评价或建议：日期 日期附表3验证方案培训签到表培训内容培训老师 是否外聘老师 培训开始时间 序号 1 2 3 4 5 6 7 应到人数受培训人c 是 c 否签到单位 职称或职务 培训结束时间 序号 8 9 10 11 12 13 14 实到人数受培训人签到授课人意见（培训是否达到效果、对下次培训有何建议，等等）：授课人签名：年 月 日附表 4方案修改记录

47、修改章节名称修改结果提出人提出日期批准人批准日期IQ 表 1安装文件确认记录文件名称结论是否达到可接受标准是 否检查人复核人日期 日期评价或建议：存放位置数量 保管人 是否符合要求是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否IQ 表 2设备外观及安装确认记录检查项目检查标准各设备及配套组件外箱无破损，设备内外表面平整光滑不得有划设备外观检查 痕和凸凹不平，焊缝平整，不得有裂纹、弧坑、焊瘤及未焊透等现象，外观合格。腔体内部检查 腔体内部抛光，无死角 设备铭牌检查检查记录设备外箱无破损，设备内外表面平整光滑不得有划痕和凸凹不平，焊缝平整，不得有裂纹

48、、弧坑、焊瘤及未焊透等现象外观合格。腔体内部抛光，无死角是 否 是 否 是 否 是否符合要求检查设备铭牌的内容、外观尺寸，设备铭牌的内容、外观尺应与设计确认要求的内容一致 安装房间：*间（编号： ），寸与设计确认内容一致 安装在预定房间，有足够操作、清洁、维修空间， 地面平整，安装水平稳固。冻干箱排水口处于箱底面最低点，可使箱内的水绝大多数排净设备装置齐全且定位准确。各单元系统已安装到位，并与生产商的规定和合同的要求一致。检查原始记录见 Tofflon IQ 附件113。注射用水管道、冷却水管按设备安装图，检查注射用水管道、洁净压缩空气管道、排水管道均已经与设备对接。管道规格的检查见原始记设备

49、安装位置检查有足够操作、清洁、维修空间，地面平整，安装水平稳固。 冻干箱排水口处于箱底面最低点，使箱内的水绝大多数排净是 否设备安装定位检查按“管路原理示意图”检查设备装置是否齐全并定位准确。 按平面布置图和安装图，逐个对照检查干燥箱、电气柜、制冷系是 否设备各单元系统安装检查统、真空系统、循环系统、SIP 系统、CIP 系统等，确认安装是否准确完整，并应与生产商的规定和合同的要求一致是 否公用管道安装检查道、冷却水管道、洁净压缩空气管道、排水管道是否与生产商的要求一致，并检查连接状况。是 否检查项目 检查标准 检查记录录见 Tofflon IQ附件14。 电气控制系统安装到位。是否符合要求对

50、照设备电气图纸检查电气控制电气控制系统检查系统是否安装到位。电气控制箱面板美观、控制和操作元器件配置整齐，易于操作，指示器和显示器清晰醒目。电气控制箱面板美观、控制和操作元器件配置整齐，易于操作，指示器和显示器清晰醒目。 电气规格检查原始记录见 Tofflon IQ附件14。是 否结论是否达到可接受标准是 否检查人复核人日期 日期评价或建议：IQ 表 3设备材质证明确认记录序号 1. 2. 3. 4. 5. 6.结论是否达到可接受标准是 否检查人复核人日期 日期评价或建议：零（部）件名称冻干箱 搁板 冷凝器 外装饰板材质要求是否有材质证明资料 是否符合要求有 无 有 无 有 无 有 无 有 无 有 无是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否IQ 表 4仪器仪表校准或检定检查记录计量器具编号结论是否达到可接受标准是 否检查人复核人日期 日期评价或建议：计量器具名称 压力表 压力表 压力表安装位置证书编号有效期至IQ 表5呼吸器检查记录检查内容呼吸器结论是否达到可接受标准是 否检查人复核人日期 日期评价或建议：合格标准检测合格，有记录是否符合标准 是 否IQ 表6润滑系统检查记录序号 1 2 3 4 5附：检查原始记录见 Tofflon IQ附件15。结论是否达到可接受标准是 否检查人复