视网膜色素变性地动物模型

1、实用标准文案视网膜色素变性的动物模型杨永升在动物实验中心和家养的动物中经常有一些自然发生的视网膜变性疾病的动物，由于能供研究的人类的视网膜变性患者的眼组织标本相对缺乏，并且也不能用于严格的药物实验，因此能够模拟人类疾病动物模型就显得尤为重要，它们对于研究人类同类疾病的发病机理以及病理生理过程非常重要，也为我们提供许多相关候选基因，以发现人类疾病的致病基因。对于疾病的治疗方案研究如相关的药物治疗实验、细胞移植以及基因治疗等，有重要的作用。近年来我们在人类视网膜变性疾病分子病理机制方面的许多认识和进展绝大多数都是从这些动物模型的研究中获得的。目前研究人员已有能力创造基因特异性转基因鼠和目的基因敲除

2、（Knock out）动物，作为人类视网膜变性疾病的新模型，更有利于阐明目的基因在疾病中所起的作用。视网膜色素变性（RP）是一组视网膜进行性营养不良性退行病变，大部分是遗传性疾病，是主要的致盲疾病之一，根据世界各地的调查资料，全球人口群体患病率约为1/3000 1/5000 （1990 年爱尔兰第六届RP 会议报道）。据此估计，全球的RP 患者约有150 万人，在中国约有40 万人。 RP 多于幼年或青春期发现，常双眼发病，也有病变仅发生在单眼者，具有遗传倾向。本病遗传学分型可分为常染色体显性遗传（ADRP ）、常染色体隐性遗传（ARRP ）、X 性连锁隐性遗传（XLRP ）及散发型。以下根据

3、不同遗传分类详细阐述RP 动物模型。一、常染色体显性遗传RP（ADRP ）动物模型ADRP在 RP 所有遗传形式中占20 ，常见的致病基因有视紫红质（Rhodopsin，RHO ）、盘缘蛋白（ Peripherin/rds）、视网膜神经拉链蛋白（NRL ）、ROM1 、 RP1 和 CRX等 14 个基因，并也克隆，但还有许多ADRP 患者至今尚未查到相关致病基因。精彩文档实用标准文案1、 ADRP 鼠类模型1.1 视紫红质基因异常鼠模型RHO 基因敲除鼠模型：在西方国家研究中，RHO 基因突变引起的ADRP 约占 10 以上，是最常见的致病基因，Humphries等创造了一种RHO 基因敲除

4、鼠模型，RHO-/-鼠的视网膜外节发育不完全，3 个月后感光细胞完全消失。2 月龄鼠已检测不到视杆细胞ERG反应。 RHO+/-杂合子鼠虽保持有大多数感光细胞，但感光细胞的内节段和外节段结构排列紊乱， 在老年鼠外节段变短。这种鼠为我们提供了一个有明确遗传背景的动物模型，也可用来评价基因治疗的效果，如将有功能的RHO 基因转移到细胞中。1,2Pro-23-His突变鼠模型： RHO 基因中 Pro-23-His突变是人类RHO 突变最常见的一种，即在RHO 基因中 23 位的组氨酸被脯氨酸代替，导致异常基因产物产生，引起感光细胞凋亡。 这种病鼠开始可产生正常的感光细胞，但光敏感部位外节不能长到正

5、常长度，随着年龄增长，感光细胞（包括锥、杆状细胞）的数量逐渐减少，ERG 的光电反应也逐渐消失。3,4,5Lavail等还创造了一种P23H 突变大鼠模型， 这种模型为研究提供了更大的眼球。由于 RHO 突变基因的表达异常，有3 种不同视网膜变性速率的品系。用针对P23HmRNA序列的核酸酶治疗这种变性鼠可减慢变性的速率至少3 个月。也有用神经营养因子眼内注射减慢视网膜变性过程的报道。6VPP 鼠：是一种具有视蛋白N 末端三个突变位点（V20G ，P23H ，P27L ）的转基因品系，这种动物有很慢的变性过程，与人类ADRP 的 P23H突变的视网膜变性有相似临床改变。 7Q344ter和 S

6、344ter视紫红质基因鼠模型：在人类ADRP 的 RHO 基因突变中，如果有 RHO 基因羧基端的缩短可引起比其它突变更严重的临床症状。这种基因突变的转基因鼠有 Q344ter型缩短了 5 个氨基酸， S344ter型截断了15 个氨基酸，在S344ter模型鼠中，精彩文档实用标准文案所有磷酸化位点和阻抑蛋白结合位点都从RHO 分子中消失， 导致光暴露状态下持续的光反应。S344ter模型鼠有五个品系，分别有不同的变性速率，应用神经生长因子可减缓这种鼠的变性速率。 8,9另外，目前还有S334terRHO 转基因大鼠模型，根据不同的变性速度以及相应的突变RHO的表达水平分为5 类，含盖了最快

7、变性到最慢变性的模型动物，象P23H 大鼠一样，应用神经营养类物质也可减慢感光细胞变性过程。10,111.Humphries MM, Rancourt D, Farrar GJ, et al.Retinopathy induced in mice bytargeted disruption of the rhodopsin gene.Nat Genet. 1997 Feb;15(2):216-219.2.Lem J, Krasnoperova NV, Calvert PD, et al.Morphological, physiological, andbiochemical changes i

8、n rhodopsin knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999Jan 19;96(2):736-413. Naash MI, Hollyfield JG, al-Ubaidi MR, et al.Simulation of human autosomaldominant retinitis pigmentosa in transgenic mice expressing a mutated murineopsin gene.Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Jun 15;90(12):5499-5503.4. St

9、einberg RH, Flannery JG, Naash M, et al.Transgenic rat models of inheritedretinal degeneration caused by mutant opsin genes.Invest Ophthalmol Vis Sci.1996; 37:S698.5.Steinberg RH, Matthes MT, Yasumura D, et al.Slowing by survival factors ofinherited retinal degenerations in transgenic rats with muta

10、nt opsin genes.InvestOphthalmol Vis Sci. 1997; 38:S226.精彩文档实用标准文案6.Lewin AS, Drenser KA, Hauswirth WW,et al.Ribozyme rescue of photoreceptorcells in a transgenic rat model of autosomaldominant retinitis pigmentosa. NatMed. 1998 Aug;4(8):967-971.7. Naash MI, Hollyfield JG, Al-Ubaidi MR, et al.Simulat

11、ion of human autosomaldominant retinitis pigmentosa in transgenic mice expressing a mutated murineopsin gene.Proc Natl Acad Sci USA.1993; 90:5499-5503.8. Sung C-H, Makino C, Baylor D, et al.A rhodopsin gene mutation responsible forautosomal dominant retinitis pigmentosa results in a protein that is

12、defective inlocalization to the photoreceptor outer segment.J Neurosci.1994;14:5818-5833.9. Chen J, Makino CL, Peachey NS, et al.Mechanisms of rhodopsin inactivation invivo as revealed by COOH-terminal truncation mutant.Science.1995;267:374-377.10. Steinberg RH, Flannery JG, Naash M, et al.Transgeni

13、c rat models of inheritedretinal degeneration caused by mutant opsin genes.Invest Ophthalmol Vis Sci.1996; 37:S698.11.Steinberg RH, Matthes MT, Yasumura D, et al.Slowing by survival factors ofinherited retinal degenerations in transgenic rats with mutant opsin genes.InvestOphthalmol Vis Sci. 1997; 3

14、8:S226.1.2 rds鼠盘缘蛋白（ Peripherin/rds）是一种脊椎动物感光细胞上表达的跨膜糖蛋白，位于感光精彩文档实用标准文案细胞外节段膜盘边缘，在膜盘的折叠和堆积有重要作用。编码这种蛋白基因突变可引起ADRP 和一些种类的黄斑变性类疾病。人们就是通过对这种rds 鼠基因突变的研究发现了盘缘蛋白突变在人类遗传性视网膜变性疾病中的作用。rds 鼠是一种非转基因， 自然发生突变的， 相似于人类 RP 疾病的一种小鼠模型，在 rds纯合子中，感光细胞外节不发育，但在生后2 周内其它视网膜层表现正常生长状态，随后外核层和外丛状层开始变薄，到2 3 月，变性加快，外核层减少到原来的一半，

15、到9 月，周边部视网膜中感光细胞全部丧失，到12 月，整个视网膜的感光细胞全部丢失。而视网膜内层包括内核层、 内从状层和神经节细胞层保持形态学完整，到后期，出现不规则血管变化，继发其它视网膜细胞丧失。杂合子突变 rds 鼠有感光细胞外节及膜盘变性和空泡化，外核层相对较好，变性过程发展慢。ERG 检测发现，生后1 月内有波幅低于正常，但潜伏时间正常，到 2 3 月后，波幅进一步降低，同时潜伏时间开始变长，到1 年时 ERG 波形才全部熄灭。一些研究发现给予神经营养因子可延缓rds鼠变性的发展， 这些结果给药物和基因干预治疗 RP 提供了可能。 12-1512. CayouetteM,Behn D

16、,Sendtner M,et al.Intraoculargenetransferofciliaryneurotrophicfactorpreventsdeathandincreasesresponsivenessofrodphotoreceptorsintheretinaldegenerationslowmouse.J Neurosci.1998Nov15;18(22):9282-9293.13. LaVail MM, Yasumura D, Matthes MT, et al. Protection of mouse photoreceptorsby survivalfactorsinre

17、tinaldegenerations.InvestOphthalmolVisSci.1998Mar;39(3):592-602.14. TravisGH,BrennanMB,DanielsonPE,etal.Identificationof aphotoreceptor-specificmRNAencodedbythegeneresponsibleforretinal精彩文档实用标准文案degeneration slow (rds).Nature. 1989 Mar 2;338(6210):70-73.15.Sanyal S, De Ruiter A, Hawkins RK.Developme

18、nt and degeneration of retina inrds mutant mice: light microscopy.J Comp Neurol. 1980 Nov 1;194(1):193-207.1.3 CRX 敲除鼠模型CRX 是 otx样同型盒基因，在感光细胞盒松果体细胞中特异性表达，对眼感光细胞特异性基因调控有作用。在人类CRX 突变可引起锥杆细胞营养不良、RP 和先天性Leber氏黑朦（ LCA ），在这种CRX 敲除鼠中，感光细胞外节并不能很好维护，ERG 检测有锥杆细胞功能减退。同时有相关几种感光细胞特异性基因也有表达减少。16.FurukawaT, Morrow

19、EM, Li T, etal.Retinopathyandattenuatedcircadianentrainment in Crx-deficient mice.Nat Genet. 1999 Dec;23(4):466-470.2、 ADRP 猪类模型2.1 Pro 347 leu转基因猪模型杜克大学和北卡罗利亚大学也创造一种大型RP 动物模型，是 RHO 基因的 Pro 237 leu突变的转基因猪，就像pro 23 H一样， Pro 347 leu是第 347 碱基脯氨酸变为亮氨酸，也是较普遍的一种RHO 位点突变。 Pro347leu 猪有 2 个品系，其中一种变性很快。象RP病人一

20、样， 这种模型也有早期严重的杆细胞丧失，锥细胞初期相对保持完整，但随后也逐渐变性，到 20 月时，形态上只有一层锥细胞，明视ERG 也明显减低。这种 RHO 转基因猪与人类RP 视网膜有许多相似细胞学特征，可以用于检测感光细胞变性的早期阶段，这些情况在人类还不太清楚。这种猪有3 个月的生产周期，尽管有高消耗且动物体重较重（可达250磅）给研究带来困难，但作为一种理想的评价视网膜变性的动物模型还是值得推荐的。精彩文档实用标准文案这种猪的视网膜有很好的组织结构，有大量的锥细胞，尽管猪的视网膜缺乏黄斑区，但在其它许多方面更象人眼，有很好的巩膜、脉络膜，能很好的耐受手术操作，因此猪眼更适合于实验、手术

21、以及治疗性研究。由于与人RP 病人有相似的表型，这种转基因猪提供了一种大动物模型，另外在作临床前期治疗性观察方面更是无价的。17-1817.Li ZY, WongF, ChangJH, etal.Rhodopsintransgenicpigsas a modelforhuman retinitis pigmentosa.Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998 Apr;39(5):808-81918. Petters RM, Alexander CA, Wells KD, et al.Genetically engineered large animalmodelfors

22、tudyingconephotoreceptorsurvivalanddegenerationinretinitispigmentosa.Nat Biotechnol. 1997 Oct;15(10):965-970.二、常染色体隐性遗传RP（ARRP ）动物模型常染色体隐性遗传RP，虽然一些患者的表型有所差别，但一般来说，ARRP 的进展速度要快于ADRP ，到目前为止有，至少有24 个基因与ARRP 有关（包括ABCA4,CERKL,CNGA1, CNGB1, CRB1, LRAT, MERTK, NR2E3, NRL, PDE6A, PDE6B, RGR, RHO, RLBP1,RP1,

23、 RPE65, SAG, TULP1, USH2A等）。1、 ARRP 鼠类模型1.1 rd小鼠先天性自然发生的视网膜变性小鼠，是研究人类RP 的主要的动物模型之一，一般生后6 天即有视网膜杆状细胞开始变性，到 2 月时感光细胞已全部消失。杆状细胞变性很快，而锥细胞变性很慢。 到生后 17 天，后部视网膜仅有2的杆状细胞， 而有 75 的锥细胞保留。到 36 天时，杆状细胞全部消失。变性原因可能与视网膜中杆状细胞中CGMP PDE 酶活性丧失而引起CGMP 在视网膜中积累有关。进一步研究发现分子遗传性缺陷在于编码PDE亚单位基因突变引起。精彩文档实用标准文案一些研究发现用基因治疗方法（替代视网

24、膜编码PDE基因）可延缓 rd 鼠变性的过程。另外，有人用钙离子拮抗剂D 顺地尔硫卓治疗rd 鼠，也可延缓视网膜变性。注射一些神经营养类物质如成纤维生长因子（FGF）、脑源性神经营养因子 （ BDNF ）和睫状神经营养因子（CNTF ）能够减慢 rd鼠视网膜变性速率。19-2319.FrassonM,SahelJA, FabreM,etal. Retinitispigmentosa:rod photoreceptorrescuebyacalcium-channelblockerintherdmouse.NatMed.1999Oct;5(10):1183-1187.20.LaVail MM, Y

25、asumura D, Matthes MT, et al. Protection of mouse photoreceptorsbysurvivalfactorsin retinaldegenerations.InvestOphthalmolVisSci.1998Mar;39(3):592-602.21.BennettJ,TanabeT, SunD,etal.Photoreceptorcellrescueinretinaldegeneration (rd) mice by in vivo gene therapy.Nat Med. 1996 Jun;2(6):649-654.22.Bowes

26、C, Li T, Danciger M, et al. Retinal degeneration in the rd mouse is causedby a defect in the beta subunit of rod cGMP-phosphodiesterase.Nature. 1990 Oct18;347(6294):677-680.23.Carter-Dawson LD, LaVail MM, Sidman RL. Differential effect of the rd mutationonrodsandconesinthe mouseretina.InvestOphthalm

27、olVisSci.1978Jun;17(6):489-498.1.2 RPE65 基因敲除鼠模型RPE65基因突变可引起生后或儿童早期严重的视力障碍或盲，虽然该基因确切的功能仍不清，但RPE65 蛋白是与视网膜色素上皮细胞（RPE）维生素 A 代谢有关， RPE65 基因精彩文档实用标准文案敲除鼠在视网膜生理及生化方面有一系列改变。与RPE65+/+ 和 RPE65+/- 鼠比较，RPE65-/- 鼠的外节膜盘有轻度结构异常。ERG 检测 RPE65-/- 鼠杆状细胞功能缺失， 但锥体细胞功能仍保留，这种鼠缺乏视紫红质（Rhodopsin），但并不缺乏视蛋白载体蛋白。而全反视黄醛酯过度积聚在R

28、PE 细胞上， 11顺视黄醛酯缺乏。 因此可以推测在 RPE 细胞上从全反视黄醛酯 11顺视黄醛酯的代谢受阻。RPE65 基因敲除鼠是 RP 和 Leber 先天性黑朦的共同的动物模型。24. RedmondTM,Yu S, Lee E, etal. Rpe65is necessary for productionof11-cis-vitamin A in the retinal visual cycle.Nat Genet. 1998 Dec;20(4):344-351.1.3 Tubby样鼠模型Tub 基因突变可引起Tubby 样鼠视网膜变性、肥胖和耳聋等。 Tub 基因是 Tubby 样

29、基因家族（ Tulps ）中一员，它编码的蛋白目前仍不知其功能，这个家族的其它成员也在植物、脊椎动物和非脊椎动物中发现。Tulp 蛋白拥有一个保守的羧基末端区域（大约200 氨基酸残基），人 Tulp1特异在视网膜上表达。Hagstrom分析了 162 例非综合症性ARRP 和 374例散发性RP 患者，发现 2 例复合杂合子Tulp1 突变。这种突变中有3 个是错译突变引起C末端保守区，还有一种影响拼接位点上游。这些结果提示Tulp1突变是感光细胞的生理过程中起重要作用。2525. HagstromSA, NorthMA,NishinaPL, etal. Recessivemutations

30、in thegeneencoding the tubby-like protein TULP1 in patients with retinitis pigmentosa.NatGenet. 1998 Feb;18(2):174-1761.4 RCS 大鼠RCS 大鼠是一种经典的视网膜变性大鼠模型，因最先在英国皇家外科医生学院（Royal精彩文档实用标准文案College of Surgeons）种系鼠种发现，现已在世界各地广泛使用。同类遗传品系也用于基因控制以及研究变性鼠和正常鼠之间的不同色素类型和变性速率。生后 12 天即有感光细胞变性，至2 月失感光细胞明显减少，外核层仅剩两层细胞，视网

31、膜下间隙有许多外节膜盘碎屑， 3 4 月后视网膜增生血管逐渐取代RPE 层。 RCS 大鼠的发病机制是RPE 细胞不能吞噬感光细胞杆细胞外节，导致膜盘碎片聚积在RPE 和感光细胞之间。主要的基因缺陷在RPE 细胞，感光细胞死亡是继发效应。最近研究发现RCS 大鼠的缺陷基因是受体酪氨酸激酶基因（ Mertk基因）。 26-29将正常的 RPE 细胞移植到RCS 大鼠的 RPE 细胞层和感光细胞之间的空间中，可以改善该鼠的表型， 而且注射神经营养因子可以延缓感光细胞变性的进展，这为药物治疗视网膜变性提供了一定依据。26.LaVailMM,SidmanRL, GerhardtCO.Congenics

32、trainsofRCS ratswithinherited retinal dystrophy.J Hered. 1975 Jul-Aug;66(4):242-244.27.Faktorovich EG, Steinberg RH, Yasumura D, et al.Photoreceptor degenerationin inherited retinal dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor.Nature.1990; 347:83-86.28.Sauve Y, Klassen H, Whiteley SJ, et al.V

33、isual field loss in RCS rats and the effectof RPE cell transplantation.Exp Neurol. 1998 Aug;152(2):243-250.29. D'Cruz PM, Yasumura D, Weir J, et al.Mutation of the receptor tyrosine kinaseMertk in the retinal dystrophic RCS rat.Hum Mol Genet.2000; 9:645-651.2、 ARRP 猫类模型2.1 埃塞俄比亚猫（Abyssinian猫）这种猫

34、是具有隐性遗传性视网膜变性的动物模型，主要影响感光细胞，但突变基因及其精彩文档实用标准文案功能至今仍未确定。这种猫大多数到1.5 2年时眼底镜下仍为正常，它的视网膜变性是很慢的进行性发展。到2 4 年时才有普遍的视网膜萎缩，相似于人类RP 症状。在早期，视网膜中周部及周边是更早更严重受累，随着疾病进展， 逐渐向后极部进展，晚期仅有中心视网膜保持正常状态。 杆状细胞受累早于锥细胞， 但到后期这两种感光细胞同样受累，最早期的组织学改变为杆状细胞外节膜盘定向障碍，有高比例的外节膜盘不发育，而锥细胞早期正常。大约6月时膜盘有连接断裂血管化以及膜盘物质堆积和残片形成，随后有杆状细胞死亡消失。锥细胞保持正

35、常到2 3 年。目前这种模型猫主要用于视网膜移植实验以观察疾病过程是否可被延缓或阻止。30-3130. Ivert L, Gouras P, Naeser P , et al. Photoreceptor allografts in a feline model ofretinaldegeneration.GraefesArchClinExpOphthalmol.1998Nov;236(11):844-52.31.NarfstromK,NilssonSE.Hereditaryrod-conedegenerationin astrain ofAbyssinian cats.Prog Clin B

36、iol Res. 1987; 247:349-368.3、 ARRP 犬类动物模型3.1 锥细胞变性犬锥细胞变性犬是1972年在阿拉斯加北极犬中发现的一种具有隐性遗传疾病的犬。这种变性犬生后1 月出现昼盲而夜视正常，生后1 年所有锥细胞丧失，但杆细胞保持正常数量、形态及功能直至终生。锥细胞丧失具有高度选择性，因此这种犬是唯一一种杆体全色盲动物模型，与人杆细胞全色盲病理过程相似，而不象其它感光细胞变性模型那样有核固缩和凋亡现象，而是锥细胞的核缓慢“挤入”到内节中，占据感光细胞和RPE 细胞之间的空间。但是这种 CD 犬的致病基因并未确定，但基本上定位于相当于人类常染色体8q 的位置，而此处基因的

37、突变在人类可引起毛发退色。32-33精彩文档实用标准文案32. Aguirre GD, Rubin LF.Pathology of hemeralopia in the Alaskan malamute dog.Invest Ophthalmol. 1974 Mar;13(3):231-235.33. Gropp KE, Szel A, Huang JC, et al.Selective absence of cone outer segmentbeta 3-transducin immunoreactivity in hereditary cone degeneration (cd). Ex

38、p EyeRes. 1996 Sep;63(3):285-96.3.2 进行性锥杆细胞变性犬模型（Prcd ）这种 Prcd 犬原发于小型狮子犬，与小猎犬杂交后增加了繁殖能力，这种品系在体格上以及基因背景上与其它突变品系相似，可用于各品系之间的对照研究，另外还有经济学优势。Prcd 犬的视网膜锥杆细胞开始发育正常，在成年早期杆细胞出现变性，随后锥细胞也缓慢变性， 根据变性的表型可分为两型即快速型和慢速型。对其相关候选基因的筛选，已经将异常基因定位到CFA9 ，相当与人常染色体17q 。目前还不能解释的是这种疾病伴有血清中不饱和脂肪酸DHA （ 22 ： 63）明显减少，相似的异常也有在人RP

39、和 USHER 综合症中有报道。DHA是人和动物视网膜发育和功能发挥必不可少的物质，是杆细胞外节中主要的脂肪酸，这种低DHA 与 RP 以及 Prcd 犬可能是相关的， 但原因不明。 此外，有些研究认为DHA 低水平可以导致已知基因位点的突变，但也有人观点是DHA 异常不可能是变性的直接原因，而是调控性的，影响疾病严重性的因素。用 Prcd 犬模型研究视网膜变性与 DHA 代谢关系为研究人类同类疾病提供了很好的模型，对受累的 Prcd 犬和正常对照犬在相同环境相同饮食并有相近遗传背景下饲养，是研究所必须要求的。 34-3634. Aguirre GD, Acland GM, Maude MB,

40、 et al.Diets enriched in docosahexaenoicacidfailtocorrectprogressiverod-conedegeneration(prcd)phenotype.Invest精彩文档实用标准文案Ophthalmol Vis Sci. 1997 Oct;38(11):2387-2397.35. AguirreG, Alligood J,O'Brien P , etal.Pathogenesis ofprogressiverod-conedegenerationinminiaturepoodles.InvestOphthalmolVisSci.

41、1982Nov;23(5):610-630.36. Acland GM, Ray K, Mellersh CS, et al. Linkage analysis and comparative mappingof canineprogressiverod-conedegeneration(prcd)establishespotentiallocushomology with retinitis pigmentosa (RP17) in humans. Proc Natl Acad Sci U S A.1998 Mar 17;95(6):3048-53.3.3 早期的视网膜变性犬（erd ）Er

42、d 犬具有杆细胞外节和锥杆细胞突触的结构发育异常，在病犬生后3 月即有两种感光细胞的快速变性，视网膜形态发生异常，表现为感光细胞内外节发育不协调，导致细胞有多变的尺寸， 外丛状层 的突触发育停止，在视网膜电图（ERG）上，这一阶段有特征性的负向波形，同时反应波幅降低。由于锥杆细胞突触异常，代表突触后离子流的ERG b 波消失。在老年病犬中，感光细胞最终变性死亡，变性过程开始比较快（10 12 周），到 6 月后变性更快，而且杆细胞变性快于锥细胞。Erd犬的遗传学缺陷已定位于相当于人类常染色体12p的区域。 3737.AclandGM,AguirreGD. Retinaldegeneration

43、sin thedog: IV. Earlyretinaldegeneration (erd) in Norwegian elkhounds.Exp Eye Res. 1987 Apr;44(4):491-521.38.AclandGM,Ray K,Mellersh CS,et al. Novelretinaldegenerationlocusidentified by linkage and comparative mapping of canine early retinal degeneration.Genomics. 1999 Jul 15;59(2):134-423.4 锥杆细胞发育不

44、良（rcd ）犬模型精彩文档实用标准文案锥杆细胞发育不良（rcd ）犬模型主要有3 种， rcd1 ， rcd2 和 rcd3 。Rcd1 犬模型是已研究了25 年的一种爱尔兰长毛猎犬。主要的发病机制是CGMP 代谢异常导致CGMP 水平升高好几倍，引起感光细胞分化障碍，并且很快变性。生后第2 月。杆细胞功能丧失，通常在1 年内出现锥细胞功能减退。经过多年生化及分子遗传学研究，发现该犬的真正缺陷是编码杆细胞的CGMP 磷酸二酯酶亚单位的基因第807 密码子无意突变。这与人类ARRP 的一种类型以及rd 小鼠有相同的基因突变。用神经营养因子可以使早期病犬的感光细胞得到很大的挽救。38-39Rcd

45、2 是一种柯利犬，临床和病理上与爱尔兰长毛猎犬rcd1无太大差异，另外有相似的生化异常，同样有CGMP PDE 酶活性丧失， CGMP 升高了 10 倍，但 PDE 基因并未累及。经遗传连锁及编码位点的直接测序，排除了PDE 、以及转导蛋白1 基因，另外其它光传导基因也排除。因此Rcd2 可能是一种新的光传导基因缺陷影响CGMP 代谢最终引起感光细胞变性。40Rcd3 是一种威尔士哈巴狗，它的病理学以及进展相似于爱尔兰长毛猎犬rcd1 ，它也是CGMP PDE亚单位基因突变引起，在人类RP 中也有相同基因突变引起该病，这种犬模型是该种基因突变的唯一的模型38. Suber ML, Pittle

46、r SJ, Qin N, et al. Irish setter dogs affected with rod/cone dysplasia contain a nonsense mutation in the rod cGMP phosphodiesterasebeta-subunit gene.Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 May 1;90(9):3968-3972.39. Barbehenn E, Gagnon C, Noelker D, et al. Inheritedrod-cone dysplasia:abnormal distribution of

47、 cyclic GMP in visual cells of affected Irish setters.Exp EyeRes. 1988 Feb;46(2):149-159.40.WangW,AclandGM,RayK,AguirreGD.Evaluationof精彩文档实用标准文案cGMP-phosphodiesterase(PDE)subunitsforcausalassociationwithrod-conedysplasia 2 (rcd2), a canine model of abnormal retinal cGMP metabolism.Exp EyeRes. 1999 Oct;69(4):445-453.41.Petersen-JonesSM,EntzDD,SarganDR.cGMPphosphodiesterase-alphamutationcausesprogressiveretinalatrophyintheCardiganWelshcorgidog.Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999 Jul;40(8):1637-1644.3.5 感光细胞营养不良pd 犬