药物毒理学压缩版

1、1. 半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。2. 半数致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。3. 治疗指数：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数（therapeutic index, TI），用以表示药物的安全性。4.药物毒理学：药物毒理学（drug toxicology)：是研究药物对生命

2、有机体有害作用的科学。 研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。 包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。5. 致癌作用 是导致癌症的一系列内在或外部的多步骤过程，具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或发生。6. 致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学物质。7. 前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。8. 辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。9.致畸

3、指数:药物对母体的半数致死量与最小剂量的比值。10.生殖毒理学：研究药物对生殖过程中产生损害作用的原因，机制和后果的科学。5. 药物的毒性反应（一）毒性反应 (toxic reaction )急性毒性损害：循环、呼吸及神经系统 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌二）变态反应(allergic reaction三）特异质反应 （idiosyncrasy四）致癌性（carcinogenesis（五）生殖毒性和发育毒性 (reproductive and developmental toxicity（六）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity （七）依赖性

4、神经毒性损伤的特点?受损出现早,易损伤.基本的生命活性物质常是神经毒作用的靶部位.发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感,直接和间接损害.神经元再生能力差.神经系统的结构和功能特点? 神经系统毒性作用机制1、神经元的损害 神经的死亡是不可逆的，且可使树突、轴突、髓鞘全部变性甚至坏死。药物：多柔比星(渐进性共济失调), 氨基苷类（听力损害）2、轴突损害3、髓鞘损害 4、 影响神经递质功能 神经递质合成、代谢的改变 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。 利血平：精神抑郁 干扰储存NE、NA递质耗竭 异烟肼：神经系统的毒性表现在中枢和外周 外

5、周神经炎 中毒性精神病肉毒杆菌毒素（botulism toxin）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。吗啡：呼吸抑制药物对皮肤的毒性作用（是指药物通过皮肤吸收产生全身中毒和皮肤的直接损伤） 2.药物经皮肤的吸收途径（两条）：（1）经表皮脂质屏障吸收途径（为主）（2）经附属器官吸收途径(通过汗腺,皮脂腺,毛囊)在最初接触的10分钟之内,此吸收方式占优势。主要是电解质和某些金属。经表皮屏障吸收分相（两相）：（1）渗透相 透过表皮,大多数药物通过简单扩散透过表皮角质层，故脂溶性物质容易通过。（2）吸收相 进入真皮后逐渐转移进入毛细血管,由于真皮组织疏松,且毛细血管具有较大的膜孔,因此药物的脂

6、溶性对其通透能力不起决定作用。扩散速度主要取决于药物的水溶性和量以及组织液和淋巴液的流动速度。 因此，只有同时在脂、水中易溶的药物，才易通过皮肤进入血液。二、药物对皮肤的毒性类型1 药疹 药物进入人体后，引起的皮肤粘膜炎症性反应 一般起病突然，皮肤发红、发痒，大多先从面颈部开始2.药物的光敏反应 皮肤光敏反应(药物吸收特定波长的光线后,组织细胞对该药物的反应性增强)光毒性反应：药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤。发病急、病程快、消退快、病变主要在表皮。如氯丙嗪、荧光染料光变态反应：药物吸收光能后呈激活态，并以半抗原的形式与皮肤中的蛋白结合，形成全抗原，引起过敏。如灰黄霉素、去甲霉素

7、3.原发性刺激(药物对皮肤局部产生刺激作用) （1）改变皮肤结构的损伤 如强酸强碱（2）药物性皮炎ü 如阿司匹林、磺胺类、巴比妥类（3）皮肤色素沉着ü 如肼和硫酸二甲酯、二甲基亚砜、 丙稀腈ü 化合物通过附属器官途径进入真皮引起角化性毛囊损害。影响皮肤色素代谢，产生色素沉着。4.皮肤过敏反应药物如氯丙嗪、磺胺类、青霉素、普鲁卡因等5.经皮肤吸收产生全身中毒反应 如有机磷脂类药物6.糖皮质激素大量应用对皮肤的损伤(直接或负氮)7.皮肤癌8.对皮肤附属器官的影响 头发 皮脂腺 汗腺一、药物对眼的毒性作用及其机制二、药物眼毒性的主要类型1.染色和沉着 2.变态反应3.刺

8、激性炎症4.腐蚀灼伤l 酸 机制：氢离子引起的蛋白质变性和凝固碱 碱烧伤 发展快，病程长，并发症多，预后不良 5.眼睑损害（眉毛、睫毛脱落，眼肌麻痹眼睑下垂）铊、砷、有机汞等6.眼球运动障碍 有机汞、二硫化碳等7. 晶状体浑浊或白内障8.视网膜和视神经病变1）视网膜化学物质沉着2）视网膜水肿3）视网膜出血及渗出物4）视神经乳头水肿5）视神经乳头炎6）视神经炎7）视神经萎缩8）中毒性弱视. （一）药物对垂体的毒性作用氯丙嗪引起的内分泌紊乱 v 降钙素可致垂体瘤（动物）二）药物对肾上腺的毒性作用促激素源性萎缩： 通过下丘脑-垂体-肾上腺 轴间接作用。（肾上腺 皮质功能不全） 如：长期使用糖皮质激

9、素突然停药或减量过快 引起。ACTH恢复3-5月，肾上腺皮质对ACTH恢复6-9月避免发生采取的措施： 停药：缓慢减量方式 停糖皮质激素后应用ACTH一周 停药一年内如遇应急情况，应大量使用糖 皮质激素盐皮质激素用于慢性肾上腺皮质功能减退症2. 损伤性萎缩：直接作用肾上腺组织导致的萎缩 如米托坦：DDT一类的化合物 用于不可切除的皮质癌、复发癌、 皮质癌术后辅助治疗 （束状带和 网状带） 又如螺内酯、卡托普利对醛固酮特定抑制， 与球状带的萎缩相关。3. 腺体增生动物实验表明：腺垂体激素与肾上腺皮质增生存在相关关系。ü 长期使用生长激素、嗜铬细胞瘤等ü 氯丙嗪抑制DA导致催乳

10、素增加与肾上腺 皮质增生发生有关ü 尼古丁直接刺激肾上腺髓质上的N1受体 利舍平使NA递质耗竭反射性增强肾上 腺皮质髓质功能ü V-D三、药物对内分泌腺毒性的检测方法、垂体-甲状腺系统检测方法：1. 血清促甲状腺激素测定：用免疫放射法2. 血清甲状腺激素的测定促甲状腺释放（TRH）激素兴奋试验4. 甲状腺摄131I率测定 5. T3 抑制试验 、垂体-肾上腺皮质系统 检测方法： 1. 肾上腺皮质激素和ACTH的测定2. 肾上腺内抗坏血酸含量测定急性中毒时，评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标3. 肾上腺内胆固醇含量测定 仅适用于急性中毒，是简单、可靠的评价肾上腺功能活动的指

11、标4. 嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数 较适用于长期毒性试验5. 肾上腺重量测定主要用于长期毒性实验，作为确定毒性阈浓度的辅助性指标化学致癌作用机制一，致癌物与生物大分子的作用二、基因与癌变（癌基因、原癌基因、抗癌基因）三、DAN损伤修复与致癌作用（启动、促进、恶性进展二、化学致癌活性试验一）慢性动物实验1、模型设计 1）动物 两个种类的啮齿动物。 2）对照组 建立对照组（历史资料纵向对照，溶剂平行对照）。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性反应。 4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组 a、最大耐受量组（整个实验期给药，而没有出现严重的、威胁生命的毒性） b、50%最大耐受

12、量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价二、药物引起肝损伤的类型肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝氯丙嗪、环孢素A、乙醇胆汁淤积四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A血管损伤双苄基异喹啉类生物碱肿瘤雄激素、黄曲霉素（一）肝细胞死亡（hepatocellular death） 1.死亡模式：凋亡（apoptosis）、坏死模式形态学标志血清酶的测定凋亡（生理）细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。 琰茞Ü坏死（病理

13、）细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入乳酸脱氢酶、ALT、AST升高1）形成自由基，引起脂质过氧化 2）不可逆的与生物大分子结合 对乙酰氨基酚的肝毒性机制：细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌，后者可耗竭谷胱甘肽，与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。可用N-乙酰半胱氨酸保护肝脏。 3）细胞骨架损坏 4）线粒体损伤 5）钙内环境平衡失调 6）免疫反应三、肝损伤评价（一）肝毒性综合征：阿司匹林（瑞夷综合征）二）血液试验 2.凝血酶原时间：非特异性肝损伤指标 3.血清胆红素：非特异性肝损伤指标 4.血清肝脏酶测定：为毒性指标 5.染料廓清试验：靛青绿滞留试验 6.药物廓清试验：磺溴酞钠排泄试

14、验 一、肝脏损伤的生理学与形态学：肝小叶和 肝腺泡二、肝损伤的类型：肝细胞死亡（凋亡）； 脂肪肝；胆汁淤积；血管损伤；肝硬化； 肿瘤等三、肝损伤的评价血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP肾脏毒性药物引起的肾毒性类型和机制非甾体抗炎药（NSAIDS）：对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛1.急性肾功能衰竭：使用大剂量NSAIDS后数 小时可引起；表现为肾血流量和肾小球滤 过率减少及少尿；停药后通常可逆转。机理：由于NSAIDS抑制PG合成，使儿茶酚胺和 Ang占优势，肾血管收缩，导致肾血流量减少和局部缺血。2.镇痛剂肾病：长期使用对乙酰氨基酚（>3年）引起；不可逆。机理

15、：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。3.肾间质肾炎：较为少见；停药后，1-3个月 内改善。病理特征：弥漫性间质水肿伴炎 症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋 白尿。一、肾功能评价指标 ： GFR、RPF二、药物引起肾损伤的类型：ARF、CRF三、肾脏毒性药物 ：NSAIDS（3种肾毒性： 急性肾功能衰竭；镇痛剂肾病；肾间质 肾炎）；氨基糖苷类抗生素急性肾小管坏死 或肾小管损伤急性间质性肾炎梗阻性急性肾衰慢性间质性肾炎肾血管损伤慢性肾衰药物引起呼吸系统毒性作用的类型和机制、二）药物对呼吸系统损害的类型急性：表现为呼吸道粘膜的刺激作用和急 性肺炎、肺水肿 慢

16、性：表现为肺坏死、肺纤维化、肺肿瘤1.呼吸抑制：常见镇静催眠药、麻醉性镇痛 药、肌松药。2.哮喘:常见解热镇痛药、受体阻断药、拟 胆碱药、局麻药、抗生素等。Ø 机制：变态反应；固有的药理作用；对呼 吸道粘膜的局部刺激；受体阻滞；补 体系统的活化；缓激肽抑制学说；乙酰 化理论；结构相似学说。过敏性肺炎红斑狼疮样肺炎间质性肺炎Ø 发病机制：III和IV型变态反应及细胞损伤。肺纤维化Ø 药物：醛固酮类、胺碘酮、马利兰、博莱霉 素等。 4.肺水肿：常见镇静催眠药、麻醉性镇痛 药、降压药、利尿药、钙拮抗剂。 机制：细胞毒作用;变态反应;代谢异常。Ø 病因：下肢深静

17、脉血栓脱落引起。Ø 药物：环磷酰胺、口服避孕药、糖皮质激素。6.肺出血：见于抗凝血药和溶栓药。.肺动脉高压、肺血管炎9.鼻粘膜纤毛毒性：常见滴鼻剂二、药物对红细胞的直接毒性作用Ø 基本类型： 1）功能： 血红蛋白氧结合的竞争性抑制-低氧 2）结构： 红细胞被破坏过多-溶血性贫血Ø 红细胞毒性作用Ü 高铁血红蛋白血症Ü 氧化溶血Ü 一氧化碳中毒Ü 氰化物和硫化氢中毒Ü 铅中毒Ü 引起骨髓抑制的药物有： 肿瘤化疗药：烷化剂，如环磷酰胺、氮芥等 抗代谢药，如甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶等其它：氯霉素、保泰松、苯妥英钠等2.药源性免疫介导疾病可分为几类？免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）Ø 免疫抑制剂 Ø 环磷酰胺（CYP）Ü 糖皮质激素Ü 硫唑嘌呤（AZA）Ü 环孢素A（CsA）其他治疗药物Ü 齐多夫定（zidovudine）Ü 大麻素类（cannabinoids环磷酰胺（）（二）过敏反应的类型和机制是什么？分型：、型：型超敏反应：反应原进入机体后，选择性的诱导特异性B细胞产生IgE，后者以其Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表