FDA发布的口腔崩解片指导原则草案及讨论

1、 发布日期 20070508 栏目 化药药物评价 化药质量控制 标题 FDA 发布的口腔崩解片指导原则草案及讨论 作者 张震 部门 正文内容 审评四部审评八室 张震 2007 年 4 月 6 日，美国 FDA 发布了关于口腔崩解片的指导原则 （草案） 。 该指导原则主要包括三方面的内容：背景介绍、讨论和崩解实验，对该指导 原则发布的背景进行了说明，对口腔崩解片研发中需要考虑的技术要点进行 了讨论，还给出了崩解时限测定方法的建议。本文将对该指导原则的主要内 容进行介绍，另外还对该指导原则中的技术要点与我国发布的相关技术要求 进行比较。 一、 FDA 发布的口腔崩解片指导原则内容介绍 1、背景介绍

2、 为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应 性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。该类产品被设 计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解， 而无需咀嚼、 整片吞咽或用水服用。 这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺 应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。 1998 年，FDA 的 CDER 命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况， 首次将该类产品定义为一种新的剂型 口腔崩解片（ Orally disintegrating tablet ，ODT ）。其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌 面上时，可以迅速地、通常在

3、几秒钟内崩解。 早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及 崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。 然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品 时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。由于这些产品特性的变 化可能会对其特定用途的适用性产生影响， 因而 FDA 提出了该针对制药企业 的指导原则。 2、讨论 该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及 CDER 对 采用该剂型的 NDAs 和 ANDAs 申请的经验做出的。 FDA 针对申报单位递交 的申报资料进行了调研， 完成了一篇文献综述， 并收集了实验室研究的信息， 结果显示：尽

4、管这些产品的崩解时间在几秒钟到 1 分钟以上，但绝大多数产 品的崩解时间皆在大约 30 秒钟或更少。 代表了不同生产技术、 不同尺寸和片 重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。 标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配 （在唾液中迅速崩 解，无需咀嚼或服用时使用液体）。基于最初产品的基本原则和 CDER 的经 验， FDA 建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速 崩解的固体口服制剂， 当使用 USP 崩解时限实验方法或其他方法时， 体外崩 解时间应在大约 30 秒钟或更短。尽管 30 秒的数值是一个期望的结果， 但 FDA 无意将其作为区分口腔

5、崩解片和其他片剂的特性。 FDA 建议，当开发该类品种时， 应将该类剂型的特点 （在唾液中迅速崩解， 无需咀嚼或服用时使用液体）作为该类剂型开发时首先需要考虑的点。终产 品应能满足以上这些特点，而不能仅仅因为这类产品可以在口中达到最终崩 解就将其标称为口腔崩解片。 例如，当片子的崩解时间超过 30 秒或服用时需 要液体时，应考虑将其制成咀嚼片或普通片，而不是制成口腔崩解片。 在制剂开发时另外需要考虑的参数是片子大小、片重、组分的溶解性以及 这些因素对该类产品开发目的的影响。虽然口腔崩解片的定义中未包含片子 大小、片重，但申报单位应考虑大型片对患者安全性和使用顺应性的影响。 FDA 推荐的片重为

6、不超过 500mg 。如果超过这个限度， 则标称为口腔崩解片 的大型片中组分溶解的程度（如：药片中的残渣，需要用水）将会对患者的 接受度产生影响。 3、崩解实验 确定一个产品是否为口腔崩解片的一个方面是测定该产品的崩解时间。 崩 解时间的测定似乎具有方法相关性。崩解时限的测定方法有多种，一些方法 具有更好的区分性。为保持方法的标准化和一致性， FDA 推荐采用 USP 中 崩解时限的测定方法。但如果其他的方法能证明与 USP 的方法具有一致性， 则也可以用于崩解时间的测定。 二、 FDA 指导原则与我国的相关技术要求的比较 1、国内的技术要点 我国约在 2001 年左右出现口腔崩解片的申报，药

7、审中心对该新剂型十分 重视，在 2002 年 2004 年多次召开专家咨询会和部间协调会，对该剂型的 特点及质量控制等技术要求进行了深入讨论。在深入讨论的基础上最终确定 了如下几个质控要点： 口腔崩解片的崩解时间应在 1 分钟内， 介质首选用水， 用量应小于 2ml ，温度 37 ，崩解方法采用静态法，另外还对崩解后残渣的 粒度进行了控制，要求崩解后残渣的粒度小于分散片 710m 的限度。此外， 还建议同时进行志愿者人体适用性实验，以进一步确定体外崩解方法的可行 性。对于难溶性药物，还要求进行溶出度的考察。 2、关于片重 从 FDA 颁布的该指导原则初稿中我们可以看出， 我国和 FDA 在对该

8、剂型 的目的和整体要求上具有一致性，开发该类制剂的目的都是方便患者使用， 提高使用的顺应性。 但在一些细节的要求上略有不同。 如在 FDA 的指导原则 中， FDA 对该类制剂的片重进行了限制，要求总片重不超过 500mg 。经文献 调研， 该类药物中主药规格一般在零点几 mg 到 100mg 左右，绝大多数主药 的规格皆在几 mg 到几十 mg 。而当初药审中心在进行技术要求的讨论时虽然 也要求片重尽量低，但由于已对崩解后残渣的粒径进行了控制，因而在目前 的技术要求中未对片重做具体的要求。是否对片重进行控制有待进一步的讨 论。 3、关于处方组成 在处方组成方面，虽然指导原则中指出需要考虑处方

9、中各组分 （ Components ，主成分和辅料）的水溶性，但经文献调研， 在美国上市和正 在申报的口腔崩解片中无论主药的水溶性好的和水溶性差的皆有成功的例 子。如佐米曲普坦口腔崩解片（ ZOMIG-ODT ）、昂丹司琼口腔崩解片 ZOFRAN-ODT ）等，主药的水溶性皆较好；而氯氮平口腔崩解片 FazaClo-ODT ）、奥氮平口腔崩解片 （ ZYPREXA-ODT ）等则水溶性较差。可见，无论主药的水溶性高低，都可以被开发为口腔崩解片。但处方中的辅 料一般多采用水溶性较好的辅料。调研显示，甘露醇、乳糖等水溶性辅料及羟丙甲纤维素、微晶纤维素等在水中溶胀性较好的辅料是国外上市的口腔崩解片中

10、的常用辅料。我国的技术要求未对处方中辅料的水溶性进行限制，实际申报中一般也多采用水溶性较好的辅料，但也有的申报资料采用水不溶性的辅料，这可能是造成终产品服用时有沙砾感的一个原因。建议申报单位在进行处方筛选时对辅料的种类进行进一步关注。 4、关于崩解时限要求 关于崩解时间的限度， FDA 推荐采用 USP 中的通用崩解仪和测定方法 （动态法，且未对崩解介质的量进行限制，采用与普通片剂相同的条件），限度 要求在 30 秒左右。我国则根据该类产品的特点，不推荐采用通用的崩解仪，方法为静态法，且根据口腔的特点对介质的用量进行了限制。从二者比较来看，我国的技术要求是根据产品的特点制定的，更具有针对性，但目前尚未 实现试验设备和操作的标准化，操作也略显繁琐； FD