复方甘草甜素（美能）在肝病领域的临床应用

1、复方甘草甜素（美能）在肝病领域的临床应用    复方甘草甜素（美能）在肝病领域的临床应用 复方甘草甜素（商品名：美能；英文名：strongerneominophagenc，snmc）是最先由日本于1948年开发的以甘草酸（甘草甜素）为主要成分的静脉和口服制剂。由于snmc具有抗变态反应、抗炎作用，当时主要用在皮肤科领域治疗多种过敏性皮肤疾患。1958年，日本医生山本夫将snmc尝试性地用于慢性肝炎患者的治疗，结果肝功能指标bsp（溴磺酞）值得到了明显改善（当时尚无转氨酶测定）。此后，snmc在日本作为肝病用药受到重视，人们对其作了大量的基础和临床研究。1

2、977年，日本肝病专家铃木宏教授采用严格的随机双盲对照法验证了snmc对慢性肝炎的疗效，证实snmc能够有效降低alt、ast和gtp。随后于1986年，日野邦彦又从肝病理组织学上验证了snmc治疗慢性肝炎的确切疗效。2002年，熊田博光又报道了长期应用snmc对500多例慢性丙型肝炎治疗的远期疗效结果，发现用药15年后snmc可使慢性丙型肝炎的肝癌发生率减少50以上<1>。由于snmc的疗效得到肝病理学的验证支持，而且有长达22年的远期疗效研究，可以说snmc是所有保肝药中疗效最肯定、研究最深入的一种，目前，在日本肝病临床上正作为最佳的肝保护剂广泛应用。随着中、日交流的发展，20

3、世纪70年代末80年代初，日本学者来我国讲学，向国内医药界介绍了甘酸治疗肝病的价值，由此先后有国产甘草酸制剂的仿制品问世。我院早在20世纪80年代就开始在国内临床上率先应用snmc，经过近20年的临床应用，积累了一定的用药经验和体会。因此，本文就snmc的药理、药效、给药方法、临床疗效及研究新进展予以介绍。1snmc的成分1.1snmc注射剂每支20ml中含有：甘草酸一铵（monoammoniumglycyr_rhizinate）53mg（含甘草酸40mg），甘氨酸（glycine）400mg，l半胱氨酸（lcysteine）20mg；添加剂中含有亚硫酸钠16mg及适量氨水。1.2snmc片剂

4、每片含有：甘草酸一铵35mg（含甘草酸25mg），甘氨酸25mg，dl蛋氨酸（methionine）25mg。甘草酸是snmc中最主要的成分，俗称甘草甜素（glycyrrhizin），它是甘草提取物三萜类皂苷的一种，由1个分子甘草次酸（glycyrrhetinicacid;ga）和2个分子葡萄糖醛酸（glucuron）组成。化学名：20-carboxy-11-oxo-30-norolean-12-en-3-yl-2-o-d-glucopyranuronosyl-d-glucopyranosiduronicacid。分子式：c42h62o16。分子量：822.94。2snmc的药理作用及代谢特点

5、2.1药理作用snmc中最主要的活性成分甘草酸在体内经-葡萄糖醛酸酶作用，代谢掉2个分子的葡萄糖醛酸而成为甘草次酸。至今被确认的药理、药效作用有以下几个方面：2 1 1保护肝细胞膜：甘草酸对慢性肝炎的降酶效果已被确认。平山氏的研究结果表明，甘草酸的降酶作用在给药6小时后即可出现，于12小时后使转氨酶达到最低值，推测其作用机制是对肝细胞膜的直接保护作用。这一作用同时也经动物试验和离体肝细胞培养等多种肝细胞损伤试验得到确认。此外，渡氏用电子显微镜观察以及冲田氏用半乳糖胺造成实验性肝损伤模型进行研究也得到了同样的结果。进一步研究证明，甘草酸保护肝细胞膜的机理是通过抑制磷脂酶a2的活性，发挥抗炎作用实

6、现的。2 1 2抗炎作用：甘草酸的抗炎作用主要是通过选择性地抑制与花生四烯酸（arachidonicacid）发生级联（cascade）反应的代谢酶-磷脂酶a2和脂加氧酶（lipoxygenase）的活性完成的，这样使得前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生<2，3>。2 1 3类固醇样作用：甘草酸对肝脏内的类固醇激素代谢酶（5-还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内的灭活，从而减缓了类固醇的代谢速度，发挥其类固醇样作用。不过，甘草酸的作用有与皮质激素相似的一面，同时也又有拮抗的一面。2 1 4免疫调节作用：甘草酸具有t细胞活化调节作用<4>、干扰素诱发作用、nk细胞

7、活化作用、胸腺外t淋巴细胞分化增强作用<5>等。另外，由于甘草酸同时具有类固醇样作用，因而不能简单地把它归为免疫抑制剂或免疫增强剂，实际上它可能是具有双向作用的免疫调节剂。2 1 5抑制病毒增殖、灭活病毒作用：动物实验表明，甘草酸可抑制动物感染牛痘病毒后的发痘；在体外实验中，可抑制疱疹病毒（herpesvirus）的增殖、并有灭活作用；近年用可以产生乙肝表面抗原（hbsag）的亚历山大肝癌细胞做实验，发现甘草酸可抑制乙肝表面抗原的外分泌，提示甘草酸具有抗hbv作用<6，7>。此外，snmc中所含的另外2个氨基酸-甘氨酸和半胱氨酸本身也具有解毒、抗变态反应作用，同时可抵消

8、甘草酸水钠潴留的副作用。2 2snmc的代谢特点通过酶免疫法测定甘草次酸和甘草酸在体内的代谢，发现给药途径不同甘草酸在体内代谢也不同。当将snmc40ml（含甘草酸80mg）静脉注射给正常人后，血液中甘草酸含量逐时减少，于48小时后血液中仍可测出（1015ng/ml）；静脉注射6小时后甘草次酸以低浓度（ng/ml order）出现于血液中，24小时后达到峰值（57ng/ml），以后逐渐减少。静脉注射27小时后尿中出现甘草酸但仅为给药量的1.2。静脉注射体内的甘草酸大部分进入肝肠循环，代谢为甘草次酸的量极少。相反，口服甘草酸100mg后血中测不到甘草酸，而甘草次酸于服药后1小时4小时和10小时2

9、4小时出现两次高浓度峰值（200500ng/ml），这是由于绝大部分甘草酸在上消化道很快转化成甘草次酸入血。对于慢性肝炎患者，在静脉注射snmc24小时后血中甘草酸浓度明显降低与健康人比较甘草酸转化成甘草次酸的时间推迟。3snmc的用法用量snmc注射剂每20ml（1支）含有甘草酸一铵53mg（含甘草酸40mg)、甘氨酸400mg、l半胱氨酸盐酸盐20mg。snmc注射剂可直接静脉推注或适当稀释后静脉滴注，40ml次为标准剂量，100ml次为大剂量，依年龄适当增减，最大剂量一般不超过120ml次。通常对于慢性肝疾病患者的具体法如下：开始每日40ml60ml连续给药，同时注意观察血清转氨酶是否回

10、升，于治疗4周8周时可徐徐减少注射次数，至每周2次3次，每次40ml，维持治疗。如果每日40ml60ml用量治疗2周仍未见转氨酶改善时，可增加用量至100ml，每日1次。患者以大剂量治疗2周8周以后，可在此后4周8周时间内以每次20ml药量依次逐渐减量，减至每日40ml时可再徐徐减少治疗次数至维持量。对于重症肝炎，为了及早控制肝脏炎症，开始时即可以每日100ml的大剂量疗法治疗。snmc片剂为糖衣片，每片含有甘草酸一铵盐35mg（含甘草酸25mg）、甘氨酸25mg、dl蛋氨酸25mg。通常成人每次2片3片，小儿每次1片，每日3次，餐后口服。可依年龄、症状适当增减。4snmc的临床应用4.1短期

11、连续治疗（双盲法比较试验）日本36所医院以133例性肝炎为对象，应用snmc每日40ml静脉注射，连续治疗1个月，并以双盲法进行比较研究。结果，治疗组67例中有效率为68.7（46例），对照组66例中有效率为27.3（18例），两组比较有统计学意义（p<0.001）。肝功能检查ast、alt、gtp值均呈有意义的改善，其中转氨酶呈快速、明显的改善，证实了snmc的疗效。短期连续治疗适合于急性肝炎、轻度中度慢性肝炎的治疗，停药后配合口服snmc片剂可防止转氨酶反跳。4.2长期间歇治疗的效果snmc长期疗法的对象是转氨酶持续波动于异常范围的慢性乙型肝炎患者，为了尽量不影响患者的社会活动常采用

12、间歇疗法治疗。长期间歇治疗中为了防止停药后转氨酶反跳，则应逐渐减少用药量。方法是开始治疗常采用snmc40ml/次，隔日静脉注射1次或每周静脉注射3次。当转氨酶下降后改为每周2次维持治疗6个月。以后再改为每周1次或隔周1次，逐渐减量并停药。藤泽等以snmc长期间歇疗法治疗18例hbeag持续阳性的慢性乙型肝炎，其中慢性活动性肝炎16例，非活动性肝炎2例，疗效显著。18例中有11例（61）hbeag阴转，发生血清转换的有7例（41）。治疗时间为（1.2±0.8）年。snmc长期间歇疗法的好处是，可减少患者的注射次数，抑制转氨酶反跳，可使hbeag阴转，不易出现不良反应。4.3慢性肝炎肝

13、硬变不同剂量比较试验的结果日本11家医院曾以178例慢性肝炎、肝硬变患者为对象进行了不同药物剂量的比较试验<8>。以snmc每日40ml连续静脉注射3周，并在治疗2周后对93例alt仍高于正常值上限1.5倍的患者，以40ml组和增量至100ml组继续治疗，结果后者较前者alt值呈有意义的改善。由此可认为，对于40ml疗法（即标准剂量疗法）疗效不理想的病例增量至100ml（即大剂量疗法）可有效。大剂量疗法并非适用于所有初诊患者，其适应证是对40ml疗法无效的、肝细胞炎症严重的慢性活动性肝炎。饭野等认为，对于慢性乙型活动性肝炎，如果辅助t淋巴细胞/细胞毒t淋巴细胞比值在1.0以下，每日

14、给予snmc40ml间歇治疗也可奏效。对于慢性活动性肝炎的治疗，大剂量疗法与40ml疗法同样需要较长时期的治疗，当转氨酶处于低值的安定状态时，则以间歇疗法逐渐减量防止转氨酶反跳。1998年8月2000年3月，在我国7个城市对194例慢性乙型肝炎进行了前瞻性多中心随机对照研究，以观察不同剂量对乙型肝炎的疗效。将194例患者随机分为两组。a组99例，接受snmc治疗剂量100ml，每日1次，静脉注射，共4周，以后改为口服snmc3片次，每日3次，共4周；b组95例，静脉注射snmc40ml，4周后改为口服snmc片剂，用法同a组。结果两组疗效近似。alt和ast同时正常化率在两组分别为46.7、4

15、8.4，降至正常值上限1.5倍以内为70.1，两组间无显著性差异。总胆红素改善率在a组为62.9，b组为73.4，血清白蛋白在两组均有明显增加。在治疗8周后血清钾有轻度下降，钠上升，但比较治疗前并无显著性差异。关于不良反应，3例主诉胸部不适，但心电图无变化；1例出现高血压，7例血清钾低于3.5mmoll,2例出现轻度贫血，对症治疗后全部恢复。结果提示，每日40ml标准剂量与每日100ml大剂量均可获得同样的疗效。因此，患者初次应用该药时，每日给药40ml是足够的。但也有日本学者研究认为，要取得肝病理组织学上的改善，40ml是不够的，需要100ml的大剂量疗法。4.4慢性肝病肝组织学改善的效果日

16、野等观察40例慢性活动性肝炎住院患者（平均年龄（43.710.6）岁，其中hbsag阳性10例，hbeag阳性8例），以snmc100ml加在5葡萄糖250ml中静脉点滴或snmc100ml直接静脉注射，每日1次，连续治疗8周，并对肝功能和肝组织学的改善进行了研究。治疗8周后肝实质病变均呈明显改善；改善率：小灶性坏死47.5，星状细胞吞噬55，肿胀47.5，界板破坏50，桥状坏死也见半数消退。但基本未见到对纤维增生（5）和小叶改建的影响（7.1）。40例中多数病例治疗前、后均作了肝病理检查，以盲检法评定确认了snmc大剂量疗法对肝细胞炎症呈有统计学意义的改善。4.5对慢性肝病肝癌变的抑制效果&

17、lt;1>以慢性丙型肝炎为对象，给予snmc每日100ml，治疗8周后，对治疗组84例继续进行每周2次7次治疗，持续2年16年（平均10.1年）,另以109例未治疗病例为对照组作回顾性观察1年16年(平均9.2年)，经过15年追踪观察，治疗组癌变率降低约半数(与对照组相比，p=0.002)，特别是治疗组中平均alt值居正常值上限以下者(50iu)见到肝癌发病率显著降低(p=0.08)。由此可知，为了防止肝病的进展使alt值长期维持在低值状态是重要的。5不良反应及处理办法大量或长期给予甘草酸后可见到低血钾、血压升高、血钠及体液贮留、浮肿、体重增加等伪醛固酮症。对于其发病机制，熊谷朗认为是由

18、于甘草酸及其代谢产物甘草次酸抑制了肝内4-3ketocteroid（甾酮类物质）的代谢酶4-reductase（4-还原酶）的活性；stewort认为，是由于在肾脏甘草次酸抑制了使cortisol转化成cortisone的代谢酶11-hcd（11-羟甾类脱氢酶）的活性，使过剩的氢化可的松代替了醛固酮与肾脏i型受体结合，从而发挥了水电皮质激素样作用。当健康人长期给予甘草酸后也可见到不同程度的水电皮质激素样作用。另外，也有关于甘草酸使11-hcd活性受到抑制导致类固醇代谢异常的报道<9>。然而，伪醛固酮症的出现也只限于大量或长期给予甘草或甘草酸的患者，而在这些患者中也与个体差异有关<10>。事实上，对慢性肝炎患者用snmc以双盲法治疗观察，每日80mg甘草酸含量静脉注射4周，均未见到伪醛固酮症。这与给药途径和剂量大小有关，也与复方制剂有关，甘草酸的潜在伪醛固酮作用可因复方制剂中所含的甘氨酸和l半胱氨酸而减弱。每日snmc100ml大剂量疗法也很少发生不良反应。日野报告了在65例患者中发现高血压1例（1.5），低血钾5例（7.5），但均为轻症，血钾值均在3.0meg/l以上。未见到需要停药的严重不良反应。因此，在应用复方甘草甜素注射液及复方甘