坎地沙坦西酯治疗原发性高血压的疗效及对心血管重构的影响

1、坎地沙坦西酯治疗原发性高血压的疗效及对心血管重构的影响         【摘要】  评价坎地沙坦西酯的降压效果及其对原发性高血压患者心血管重构的影响。方法 198例原发性高血压患者，随机分成坎地沙坦西酯组和非洛地平缓释片组，治疗24周，测治疗前，治疗后第4、8、16及24周的血压，其中85例于治疗前、治疗结束后各检查一次超声心动图及颈动脉超声，对比分析组内治疗前后左心室重量指数、左心功能参数及颈动脉的内膜-中层厚度（IMT）、内径(ID)及IMT/ID比值。结果 治疗后第4、8、16及24周与治疗前比较，

2、坎地沙坦西酯组收缩压明显下降（t分别12.66、14.13、17.30、19.11，P均0.05），舒张压也明显下降（t分别19.26、21.32、24.27、25.02，P均0.05）。坎地沙坦西酯治疗24周后，左心房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVIDd）、室间隔舒张末期厚度（IVSd）、射血分数（LVEF），左室舒张早期充盈峰值流速（E峰），与较治疗前有极显着的改善（t分别4.02、6.31、4.49、4.94、2.88，P均005），左室后壁舒张末期厚度（PWTd）、左室重量（LVM）及左室重量指数（LVMI）、心房收缩期充盈峰值流速（A峰）减小显着（t分别2.24、2.03、2

3、.19、2.00，P均 005）；而在非洛地平治疗24周后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降显着（t分别2.38、2.19、2.02、2.01，P 均005），两组间比较有显着差异（t分别4.13、5.27、2.00、5.88、1.99、2.86、2.35、2.15、2.04、2.01，P 均005）。坎地沙坦西酯治疗24周后，颈总动脉和颈内动脉IMT减小、ID增加IMT/ID比值改善（t分别2.20、2.00、2.50、2.00、2.37、2.02， P均0.05），两组间比较有显着差异（t分别2.16、1.97、2.13、0.24、2.35、1.99，P均005）。结论 坎地沙坦西酯

4、和非洛地平均具备良好降压效应的降压药，坎地沙坦西酯对心脏血管重构及心功能的改善有一定的优越性。 【关键词】  坎地沙坦西酯；原发性高血压；左室肥厚；动脉血管重构         To observe therapeutic effects of candesartan cilexetil  on cardiovascular remodeling and essential hypertension treatment. Methods  198 essential hypertension patien

5、ts were randomized into group candesartan cilexetil or group felodipine, and treated for 24 weeks. Blood pressure was monitored at baseline, 4,8,16 and 24 weeks after therapy. Construction and function of heart,intima-media thickness(IMT) and the inner diameter(ID) of the lumens of common carotid ar

6、tery (CCA)and internal carotid artery(ICA) were detected at baseline and 24 weeks after antihypertensive therapy in 85 patients. Results   The two groaps had obvious effects on hypertension at 4,8,16 and 24 weeks after therapy, blood pressure was reduced in candesartan cilexetil group （t12

7、.66，14.13，17.30，19.11 and 19.26，21.32，24.27，25.02，respectively , P005）.24 weeks after treatment with candesartan cilexetil, LAD ，LVIDd, IVSd, decreased. LVEF and Left ventricular peak filling rate increased （t4.02,6.31,4.49,4.94,2.88，P005）.PWTd, LVM, LVMI and A peak decreased （t2.24,2.03,2.19,2.00,P

8、005）；after treatment with felodipine, IVSd, PWTd, LVM, LVMI decreased（t2.38,2.19,2.02,2.01，P005）.the average ID of common carotid artery and internal carotid artery increased after 24 weeks, IMT decreased, IMT/ID changed（t2.20,2.00,2.50,2.00,2.37,2.02，P0.05）. Conclusions   The antihyperten

9、sive therapy based on candesartan cilexetil and felodipine has a significant efficacy and candesartan cilexetil can improve the  坎地沙坦西酯是一种新型的血管紧张素受体拮抗剂，许多临床试验都证明了它具有良好的降压效果以及其降低血压以外的心血管保护作用1，但国内报道甚少。本次研究观察了坎地沙坦西酯降压治疗的同时，对原发性高血压患者心血管重构的影响，并与非洛地平缓释片作比较。   1资料与方法   1.1一般资料2004年

10、3月至2006年8月洞头县人民医院就诊的门诊及住院的原发性高血压患者。共198例，其中男性126例，女性72例；年龄4570岁，平均年龄为（60.33±5.66）岁。患者有1个月至10年高血压病史。在导入期常规测量身高、体重及血压及有关实验室检查，除外继发性高血压或其它系统疾病，然后口服安慰剂3周后其收缩压在140180mmHg之间和/或舒张压在90115mmHg（1 mmHg=0.133kPa）之间者。在导入期，超声心动图、颈动脉超声检查证实存在左心室肥厚和颈动脉壁增厚、有无粥样斑块形成。左心室肥厚定义为男性左室重量指数（left ventricular mass index, L

11、VMI）125 g/m2，女性LVMI120 g/m2 ；颈动脉的内膜-中层厚度（intima-media thickness, IMT）0.8 mm作为颈动脉壁增厚的标准。   12研究方法   121导入期患者首先接受安慰剂治疗3周，血压达到入选标准者则进入研究阶段。198例原发性高血压患者随机分为坎地沙坦组（n=100），口服坎地沙坦西酯（8mg 一日一次，由日本天津武田药品有限公司生产，批号20040501）和非洛地平组（n=98），口服非洛地平缓释片（5 mg一日一次，由阿斯利康制药有限公司生产，批号200312005)。4周后如果血压未能控制

12、，即服药前的早晨坐位血压仍高于140/90 mmHg，则该药的剂量加倍；再观察4周如果血压仍未达标，则增加另一种降压药物倍他乐克25mg,bid。常规随访为4周1次，检测坐位血压，疗程为24周。符合上述LVH和颈动脉壁增厚标准的85例，其中坎地沙坦组43例，非洛地平组42例，两组性别、年龄、身高、体重、血压及有关肾功能生化检查无统计学差异，在治疗后24周再复查超声心动图、颈动脉超声及肾功能生化。   122超声心动图检查采用PHILIPS HDI 5000型彩色多普勒超声诊断仪由美国惠普公司生产的HP 5000型或由飞利浦（中国）公司生产，探头频率为24MHz。受检者取左侧

13、卧位，M型测量室间隔舒张末期厚度（thickness of interventricular septum in diastolic phase，IVSd）、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVIDd)、左室后壁舒张末期厚度(thickness of left ventricular  posterior wall in diastolic phase，PWTd)、左室舒张早期充盈峰值流速(transmitral peak rapid filling velocity，EPFV)与心房收缩期充盈峰值流速(peak at

14、rial filling velocity，APFV)比值（E/A值）、射血分数（ejection fractions，EF）等指标。采用美国超声协会推荐公式计算左室重量LVM(g)=0.8×1.04×（IVSd+ LVIDd+ PWTd）3 - LVIDd3 + 0.6，左室重量指数LVMI(g/m2)= LVM/BSA.   123颈动脉超声检查采用PHILIPS HDI 5000型彩色多普勒超声诊断仪由飞利浦（中国）公司生产，频率512 MHz。所有研究对象由一位高年资超声医师检测。患者取平卧头仰位，取样部位：两侧颈动脉起始cm处，距颈总动脉（co

15、mmon carotid artery，CCA）分叉处cm颈内动脉（internal carotid artery，ICA）；颈部动脉观察指标：颈动脉IMT、颈动脉内径(inner diameter，ID)及IMT/ID，同一个体位治疗前后分别测量双侧取样部位共6个心动周期IMT、ID，并取均值，计算IMT/ID比值。   13统计学方法计量资料数据以均数±标准差（）表示。比较组内治疗前后数据和组间数据采用t检验。设P0.05为差异有统计学意义。           

16、; 2结果    治疗随访中，坎地沙坦组有8例患者需要将坎地沙坦西酯治疗剂量加倍（16 mg/d），2例因经济问题中途退出；非洛地平组6例治疗剂量加倍（10 mg/d），其中3例因面红、踝部水肿而退出。两组各5例8周后加用另外降压药倍他乐克而不予统计，治疗前后两组患者均未出现肝肾功能、电解质及血糖的异常。   2.1坎地沙坦西酯的降压疗效，两组治疗前后坐位血压的变化见表1    由表1所见，与治疗前比较，原发性高血压患者在坎地沙坦西酯或非洛地平缓释片治疗4、8、16、24周后，坎地沙坦西酯组收缩压明显下降（t分别1

17、2.66、14.13、17.30、19.11，P均0.01），舒张压也明显下降（t分别19.26、21.32、24.27、25.02，P均0.01）；非洛地平缓释片组收缩压明显下降（t分别13.68、14.25、17.88、19.26，P均0.01），舒张压也明显下降（t分别20.03、22.37、24.98、25.22，P均0.01）。   2.2心脏结构及功能变化治疗前后超声心动图结果比较见表2。    由表2所见，85例原发性高血压合并LVH患者，43例在坎地沙坦西酯治疗24周后, LAD、LVIDd、IVSd、LVEF、E峰较治疗前有显

18、着改善（t分别=4.02、6.31、4.49、4.94、2.88，P均0.05），PWTd、LVM及LVMI、A峰与E/A减少显着（t分别2.24、2.03、2.19、2.00、2.29，P均0.05）；而42例在非洛地平治疗24周后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降显着（t分别2.38、2.19、2.02、2.01，P均0.05），LAD、LVIDd 、E峰、A峰与LVEF与E/A无明显变化（t分别0.40、0.04、0.21、0.31、0.11、1.05，P均0.05）；治疗后两组间以上指标比较，差异均有统计学意义（t分别4.13、5.27、2.00、5.88、1.99、2.86、2

19、.35、2.15、2.04、2.01，P均0.05）。   2.3对颈动脉超声检查指标的影响治疗前后颈动脉超声检查指标变化见表3。    由表3所见，85例原发性高血压合并颈动脉壁增厚患者，43例在坎地沙坦西酯治疗24周后，较基线水平，颈总动脉、颈内动脉的IMT减小、ID增加、IMT/ID比值改善（t分别2.20、2.00、2.50、2.00、2.37、2.02，P均0.05），而42例在非洛地平治疗后IMT、ID及IMT/ID无明显变化（t分别0.07、0.08、0.07、0.05、0.06、0.02，P均0.05）；治疗后颈总动脉、颈内动脉

20、的IMT减小、ID增加、IMT/ID比值两组间颈总动脉、颈内动脉的IMT、ID、IMT/ID比值比较，差异均有统计学意义（t分别-2.16、1.97、2.13、0.24、2.35、1.99，P均0.05）。    3讨论    国外临床实验如CASTLE研究、CATCH研究、CROSS研究等都将坎地沙坦西酯与其它标准的降压药作比较，均表明坎地沙坦西酯治疗轻中度高血压效果与其它种类降压药相当，不良反应甚少，等同于安慰剂1。高血压引起的血流动力学变化，造成长期的前后负荷加重，产生心脏及动脉管壁结构和功能改变，即心血管重构，许多研究证实高血

21、压及其并发症与心血管重构密切相关5，6。但血压水平与心血管重构的程度并不完全平行，提示除了血流动力学因素，神经内分泌因子也参与其中。文献7，8报道坎地沙坦(16mg/d)能显着降低左室重量指数(4.4g/m2)，提高左室舒张功能，舒张时间平均延长54ms,峰充盈速度6.3cm/s。对高血压患者治疗的同时，可以增加小动脉的内径、降低IMT/ID比值。本次研究显示与之相吻合，原发性高血压患者在坎地沙坦西酯或非洛地平缓释片治疗24周后收缩压和舒张压明显下降（P均005），且不良反应少。坎地沙坦组治疗后LAD、LVIDd、IVSd、PWTd、LVM及LVMI、E峰、A峰与LVEF较治疗前有极显着的改善

22、（P均005），非洛地平组治疗后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降显着（P 均005），LAD、LVIDd 、E峰、A峰与LVEF无明显变化；两组间比较有统计学差异（P均005）。说明非洛地平与坎地沙坦对高血压LVH都有逆转作用，但坎地沙坦对高血压LVH的逆转作用更明显，而且还有显着改善心脏功能的作用。同时对颈动脉重构，能使IMT增厚的速度减慢、颈动脉ID增大、IMT/ID比值改善（P均0.05），而非洛地平组治疗后却无明显的差异，提示AT1-R拮抗剂对血管重构的逆转作用有一定的优越。其原因可能与血管壁组织中局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统renin-angiotensin eystem

23、，RAS的存在及AT1-R拮抗剂药理学作用相关。近年研究表明，RAS在高血压病的心血管重构中发挥着重要的作用，血管内皮功能失调与细胞内钙离子浓度超负荷也可能是影响高血压心血管重构的重要环节，三者可能互相关联共同对高血压心血管重构起作用。AT1-R拮抗剂正是通过抑制这些环节而起到逆转心血管重构的作用。    总之，AT1-R拮抗剂坎地沙坦西酯是一个具备良好降压效应的降压药且依从性高，不良反应少，对心脏血管重构的改善有一定作用。但由于样本受限，可能需要  唐显军, 陈明. 坎地沙坦-血管紧张素受体拮抗剂的研究进展J. 心血管病学进展, 2004, 25（3）：172-175.2 张维忠, 邱丽慧, 范明昌, 等. 高血压左心室肥厚的诊断探 讨-5437例超声心动图资料分析J. 中国高血压杂志, 1993, 1（1）：5.3 周慧青, 孙宁玲, 杨松娜, 等.