拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的经济学评价

1、论 著拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的经济学评价陈 文 卢宪中 陈慧云 黄 瑛摘要! 目的 评估拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的经济学价值。方法 运用临床试验和相关文献资料,采用Markov 模型对拉米夫定治疗慢性乙型肝炎进行经济学评价。结果 与安慰剂相比,拉米夫定每延长1年寿命,所需医疗费用在25000元以下,疗程较长者的拉米夫定治疗与疗程较短者相比,每延长1年寿命所需的医疗费用在38500元以下。结论 拉米夫定具有成本效果,疗程越长,成本效果越好。关键词! 经济学评价;拉米夫定;慢性乙型肝炎Economic evaluation of lam ivudine in the treatm ent of

2、chronic hepatitis B C HEN Wen *,LU Xian zhong ,C HE N H ui yun ,H U ANG Ying . *Center for Pharmacoeconomic Research an d Evalua tion &School o f Public Health ,Fudan University ,Shanghai200032,ChinaAbstract ! Objective To assess the long term cost effectiveness of lamivudine for treament of chr

3、onic hepatitis B.Methods Markov model was employed to conduct the economic evaluati on based on the data retrieved from clinical trial results and li teratures.Results The i ncremental medical cost of having lamivudine available was less than 25,000RMB per year of life saved as opposed to placebo an

4、d less than 38,500RMB per year of life saved compared to shorter treatment duration of lamivudine.C onclusion Lami vudine is of cost effectiveness.Longer treatmen t duration lamivudine,more cost effective. Key w ords ! Economic evaluation;Lamivudine;Chronic hepatitis B作者单位:200032 上海复旦大学药物经济学研究与评估中心,

5、复旦大学公共卫生学院(陈文、卢宪中;葛兰素史克(中国投资有限公司(陈慧云、黄 瑛慢性乙型肝炎是最常见的传染性疾病之一,全世界约有3亿5千万乙型肝炎病毒(HB V感染者1,我国约1亿2千万人为HBsAg 慢性携带者,男性和女性的HBsAg 携带率分别为11.33%和8.23%2。慢性乙型肝炎已成为重要的公共卫生问题之一。据报道,每例慢性乙型肝炎病人的年均直接医疗费用为12649元,而代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化与肝癌病人的年均直接医疗费用分别达22867元、21326元和18497元,是其家庭人均收入的1.64.2倍3。拉米夫定是新一代核苷类抗病毒药。临床经验表明,每日口服100mg 具有明显抑

6、制HB V 复制作用,可使病人血清HBV 水平显著降低,丙氨酸转氨酶(ALT恢复正常,伴有的肝组织学坏死、炎症减轻,部分病人HBsAg 转阴和出现HBeAg 抗HBe 血清转换,其疗效在国内也已得到证实4,因而是具有成本效果的5。成本效果分析是一种评价各种健康干预项目结果与成本的方法,它通过比较不同项目之间的结果与成本,以成本效果比率(cost effectiveness ratio形式为各类决策者,包括医疗、卫生机构、健康保险组织、卫生行政部门或政府等提供健康干预项目的重要决策依据6。在药品领域,成本效果分析被广泛用于制订医院用药目录或诊疗常规、促进合理用药,控制药品费用以及制定药品价格、决

7、定药品能否获得保险补偿及其共付水平的参考等方面。本研究在临床试验基础上,对拉米夫定与安慰剂以及不同疗程拉米夫定治疗慢性乙型肝炎进行成本效果分析。资料与方法一、研究设计本研究采用药物经济学研究中的Markov 模型,在现有循证资料基础上模拟拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的长期效果,并进行成本效果分析。Markov 模型的基本原理是将所研究的疾病按其对健康的影响程度划分为几个不同的健康状态(Markov 状态,根据各个状态在一定时间内相互间的转换概率模拟疾病的进展过程,并结合每个状态下的健康结果和资源消耗,通过多次循环运算,估计疾病发展的结果及其医疗费用7。我们采用国际上常用的研究慢性乙型肝炎的Mark

8、ov 模型5,即将慢性乙型肝炎进展划分为HBeAg 阴转、慢性乙型肝炎、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌和死亡6个状态(图1。为使Markov 模型符合临床实际和便于运算,设立如下假定:不包括HBeAg73 肝脏2005年6月第10卷第2期阴转后转变为失代偿性肝硬化(由于发生概率极低。#不包括代偿性肝硬化转变为慢性乙型肝炎或HBeAg 阴转。HBeAg 阴转病人复发乙型肝炎后的进展等同于没有发生阴转的慢性乙型肝炎。%一旦发生失代偿性事件,如腹水、食管静脉曲张、肝性脑病等,就归入失 代偿性肝硬化状态。图1 慢性乙型肝炎的Markov 模型二、资料来源本研究资料来源于两部分:其一是拉米夫定临床试

9、验研究4,429例HBsAg 、HBeAg 阳性慢性乙型肝炎病人,先按3&1随机双盲分成拉米夫定组和安慰剂组,治疗共12周,以后所有病人均服拉米夫定100mg d,共4年。另一部分资料来源于国内研究文献,包括除拉米夫定治疗慢性乙型肝炎后的阴转率指标外的其他所有不同状态之间的转换概率以及不同状态下每年发生的医疗费用,部分转换概率没有国内相关报道,我们选用了国外相应的权威性指标,并邀请国内知名肝病专家32人,对从文献收集的不同状态之间的转换概率进行了专家咨询,以调查表形式询问他们对每个转换概率是否认同,如不认同,则请他们提出较为适宜的指标值。最后,经汇总分析,以所有专家对每个指标的中位值作

10、为Markov 模型分析的基准值。此外,根据国家统计局报道的全国年龄别、人口与死亡统计,计算年龄别所有死因死亡率。三、分析方法以1例30岁治疗前ALT 基础值>2ULN(正常值上限的慢性乙型肝炎病人为基准,运用软件DATA 3.5建立Markov 模型,分别对拉米夫定和安慰剂用于治疗慢性乙型肝炎进行分析,对拉米夫定又分别按1、2、3、4年使用进行分析,分别推算不同治疗方案下的期望寿命和终生医疗费用。在分析过程中,我们假定拉米夫定和安慰剂治疗慢性乙型肝炎只表现为HBeAg 阴转率的差异,其他不同状态之间的转换概率都相同,而一旦停用拉米夫定,则HBe Ag 阴转率就变为安慰剂情况下的自然阴转

11、率。所有将来发生的医疗费用按5%进行贴现。结果一、状态转换概率根据临床试验结果,拉米夫定治疗慢性乙型肝炎1、2、3、4年的HBeAg 累积阴转率分别为16%、28%、40%和50%4,换算成年转换概率即第1、2、3和4年的HBeAg 阴转概率分别为16%、14%、17%和17%。通过文献收集后经专家咨询得到的其他状态转换概率基准值见表1。表1 Markov 模型中的状态转换概率和死亡率的基准值自:到:年转换概率安慰剂拉米夫定阴转(HBeAg 慢性乙型肝炎15.00%代偿性肝硬化 1.00%肝癌0.47%死亡年龄别所有死因死亡率慢性乙型肝炎(HBeAg+阴转9.00%16%(第1年14%(第2年

12、17%(第3年17%(第4年代偿性肝硬化 2.10%失代偿性肝硬化0.67%肝癌0.28%死亡年龄别所有死因死亡率代偿性肝硬化失代偿性肝硬化7.40%肝癌0.82%死亡7.41%失代偿性肝硬化肝癌 2.50%死亡32.50%肝癌死亡64.70%二、不同状态的直接医疗费用从文献获得慢性乙型肝炎、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化和肝癌的年均直接医疗费用3,拉米夫定使用1年的费用为6100元(表2。由于本次模型假设拉米夫定组中仅对慢性乙型肝炎采用拉米夫定治疗,故该组中慢性乙型肝炎的医疗费用为安慰剂组中的慢性乙型肝炎一般性医疗费用(12649元加上拉米夫定年费用(6100元,而其他疾病的费用两组均取等值。

13、表2 慢性乙型肝炎相关疾病的年均直接医疗费用分类安慰剂拉米夫定慢性乙型肝炎1264918749*代偿性肝硬化2286822868失代偿性肝硬化2132721327肝癌1849818498注:*慢性乙型肝炎一般医疗费用(12649元加拉米夫定年费用(6100元。三、拉米夫定的成本效果分析拉米夫定使用14年后,30岁的慢性乙型肝炎病人的期望寿命在30.1830.37年,其年均医疗费用在48405024元。与安慰剂相比,拉米夫定延长寿命在0.100.29年,每延长1年寿命所需医疗费用(增量成本效果在270024139元。疗程较长者的拉米夫定治疗与疗程较短者相比,每延长1年寿命所需医疗费用均在3850

14、0元以下(表3。表3 成本效果分析治疗终生费用(元40岁时期望寿命(年C E或(C EC E C E安慰剂14580730.084,847拉米夫定使用1年14607730.184,840拉米夫定使用2年14924230.234,937拉米夫定使用3年15107830.314,984拉米夫定使用4年15256630.375,024C E C E1年拉米夫定与安慰剂比2700.102,7002年拉米夫定与安慰剂比34350.1522,9003年拉米夫定与安慰剂比52710.2223,9594年拉米夫定与安慰剂比67590.2824,139拉米夫定3年与1年比50010.1338,469拉米夫定3年

15、与2年比1,8360.0726,229拉米夫定4年与1年比64890.1934,153拉米夫定4年与2年比33240.1325,569拉米夫定4年与3年比14880.0624,800四、敏感度分析将自然阴转率从9%分别变换为6%、7.5%和10.5%,将医疗费用贴现率从5%分别变换为0%和10%,将阴转后复发率从15%分别变换为10%和20%,进行敏感度分析,结果仍然保持稳定。如将自然阴转率设为7.5%,其他条件保持不变时,与安慰剂相比,拉米夫定延长寿命为0.120.36年,每延长1年寿命所需医疗费用(增量成本效果在12800元以下;疗程较长者的拉米夫定治疗与疗程较短者相比,每延长1年寿命所需

16、的医疗费用均在37500元以下。讨论拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效已得到验证,可使病人获病毒学、肝脏生化功能和肝组织学改善。拉米夫定治疗肝硬化或进展性肝纤维化的慢性乙型肝炎疗效也已有报道8。世界消化病学大会、亚太地区肝病学会、欧洲肝病学会和美洲肝病学会均接受拉米夫定为治疗慢性乙型肝炎的首选药物之一9。本研究旨在运用临床试验和相关文献资料,采用Markov模型对拉米夫定治疗慢性乙型肝炎进行成本效果分析。结果显示,与安慰剂相比,拉米夫定每延长1年寿命所需医疗费用在25000元以下,疗程较长者的拉米夫定治疗与疗程较短者相比,每延长1年寿命所需医疗费用在38500元以下。延长1年寿命的价值是很难测定的,

17、国外多有医疗保险部门确定1个(增量成本效果比率阈值,来确定被评估的项目是否能获得保险补偿。如纯粹按人均创造的社会价值论,2002年我国人均GDP 已达8184元10,在发达地区或城市则更高,如上海地区和北京地区人均GDP分别达40646元和28449元。再考虑我们研究所假定人群为40岁的慢性乙型肝炎病人,作为劳动力人群他们延长1年寿命所能创造的社会价值更高。因此,拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎具有成本效果,疗程越长,成本效果越好。敏感度分析验证了这一结果的稳定性,因此,可作为相关临床决策和医保政策制定的参考依据。由于国内没有充分的基础数据,本研究未将拉米夫定与慢性乙型肝炎的其他疗法,如 干扰素1

18、1等进行直接成本效果比较分析,只证实了拉米夫定相比安慰剂具有成本效果。本研究运用文献报道的直接医疗费用推算了慢性乙型肝炎的终生医疗费用,采用拉米夫定治疗时只是相应增加了慢性乙型肝炎的治疗费用,而没有考虑由于拉米夫定的使用,有可能减少其他药物使用,研究结果可能低估了拉米夫定的成本效果。为便于数据收集和Markov模型分析,本研究设定了某些限制条件,如停用拉米夫定后HBeAg阴转率等同于自然阴转率,拉米夫定和安慰剂治疗的慢性乙型肝炎病人HBe Ag阴转后的复发率相同,HBeAg阴转病人复发乙型肝炎后的进展等同于没有发生阴转的慢性乙型肝炎等,从而也会影响分析结果。本研究由葛兰素史克(中国公司资助,特

19、此志谢。参考文献1 Kao JH,Chen D S.Global control of hepatitis B virus infection.Lancet InfetDis,2002,2:395 403.2 蔡 琳.病毒性肝炎流行病学.见:陈紫榕,主编.病毒性肝炎.北京:人民卫生出版社,2002.113 128.的经济效益.肝脏,2002,7:79 81.期疗效.中国新药与临床杂志,2003,22:587 593.5 Crowley SJ,Tognarini D,Desmond PV,et al.Cost effec tiveness anal ysisof lamivudi ne for the treatm