早产儿脑损伤的病因及病理生理机制研究进展

1、专家笔谈早产儿脑损伤的病因及病理生理机制研究进展四川大学华西第二医院儿科(四川成都姚裕家【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】(围产期脑损伤是影响新生儿生命和生存质量最重要的因素之一。近年来,随着产科和新生儿重症监护技术的不断提高,早产儿的存活率增加,早产儿脑损伤的发病率亦逐年增加。正确认识及防治早产儿脑损伤,对减少中枢神经系统功能障碍,降低脑瘫、癫、认知及行为学后遗症的发生有着重要意义。早产儿脑损伤根据神经病理学可分为:!脑白质损伤(,包括脑室周围白质软化(,脑室周围白质区出血及梗死(,晚期的脑室扩张(。早产儿脑白质损伤是早产儿致残的一个主要原因;"非脑实质区的出血,包括脑室周围

2、脑室内出血(,、蛛网膜下腔出血及脉络丛出血等;#其他部位损伤,如脑实质、小脑、脑干出血等。该种神经病理学类型常同时存在或以某种类型为主。这里将重点对早产儿脑损伤中常见的脑室周围白质软化和脑室周围脑室内出血进行讨论。引起早产儿脑损伤的因素很多,发病机制复杂,尚不完全清楚,近年研究表明,其与早产儿脑血管发育不完善而导致易损性增加、围产期窒息、缺氧缺血、宫内感染以及免疫学机制等有关。一、早产儿高发于胎龄周、体重的早产儿。(一病因和病理学:多数学者认为早产儿的病因,主要与缺氧缺血和围产期感染有关。急性缺氧缺血可迅速导致脑白质严重损害,缺氧缺血在少突胶质细胞,特别是处于高度分化或进行髓鞘化的细胞出现轴突

3、肿胀,凝固性坏死;开始出现小胶质细胞浸润,星形胶质细胞肥大增生;至周泡沫巨噬细胞增多,少突胶质细胞减少,软化囊腔形成。但是并非所有的均符合上述发展过程,病理改变主要决定于损害的严重程度及脑成熟度。宫内感染所致动物模型研究表明,的主要病理改变包括:!脑白质结构破坏;"胶质细胞核破裂,凋亡增加;#髓鞘减少或髓鞘合成延迟,此与少突胶质细胞的成熟受干扰或凋亡有关;$轴突破坏。因此的病理特点主要包括反应性星形胶质化、髓鞘损害和轴突病变,这些病变与新生儿期后的神经系统后遗症密切相关。(二病理生理机制:是指脑室周围白质坏死,主要分布在半卵圆中心近侧脑室前角和体部、视放射(近三角区和枕角、听放射(颞

4、角。的发生与个相互作用的因素有关:脑白质供血血管发育不完善;成熟度依赖的脑血流调节功能受损,使脑白质易受缺血损害;成熟度依赖的少突胶质细胞(及其前体细胞的易损性,使其成为时主要的受损细胞。白质的血液供应:主要来自深穿支动脉,而侧脑室的白质接受发自室管膜下动脉脑室远端血管的供应,深穿支动脉的分支与室管膜下动脉系统之间很少或没有吻合支,该部位即为动脉支配的边缘区或终末区(,但此处的代谢率和对葡萄糖的需求却很高,因而对缺氧缺血非常敏感,在低灌注压和脑血流下降时,可造成“分水岭梗死”。血管自身发育不成熟:供应脑白质区域的血管发育不成熟与的发生也有关。的分布与髓质穿通动脉的发育相一致,而后者又与胎龄密切

5、相关。胎龄很小的早产儿如超极低出生体重儿,其髓质穿通动脉发育差,分支少,常造成脑白质弥散性损害;而大于周出生的新生儿,其髓质穿通动脉发育相对成熟,分支较多,脑白质损害多呈局灶性。脑血流调节功能的破坏和不完整性:也是导致的关键因素。脑白质是脑血流最低区,缺血再灌注后不可能迅速恢复到缺血前的状态。因此低血压、循环功能不全时易患缺血性损害。此外,脑血流是压力被动调节,血流波动异常,血压增高时又易导致脑出血。临床上多种疾病可导致早产儿脑血流自动调节功能受损而引起, 如低血压、酸中毒、休克、心动过缓、低碳酸血症、动脉导管未闭等。少突胶质细胞(未成熟:组成白质的细胞主要是少突胶质细胞(,它参与白质轴突髓鞘

6、的形成。从其前体细胞发育而来,历经增殖、迁移、分化和存活几个阶段,最后发育为成熟的。胎龄周的早产儿,以晚期前体细胞占绝对优势,这类细胞是形成髓鞘的前期细胞,如果损伤发生在这些白质区域的髓鞘发生之前将导致的发生,随后的快速髓鞘化也不能完成,导致脑白质容量下降、脑室扩大。研究表明,这些快速分化的未成熟细胞对缺氧缺血、自由基攻击、谷氨酸增加以及炎症细胞因子高度敏感。的易损性是成熟度依赖的,成熟的抗攻击能力相对较强。前体细胞代谢旺盛,容易受到氧自由基攻击,氧自由基在缺血再灌注中大量产生;缺氧缺血时,诱发颅内出血,出血使得局部铁离子浓度增加,而铁是自由基连锁反应的催化剂,加重了细胞的损伤;用铁离子鳌合剂

7、去铁胺可有效防止自由基介导的前体细胞的死亡表明了铁离子在氧化应激损伤中的作用。另外,细胞表达非受体,因而对兴奋性氨基酸如谷氨酸的毒性损伤高度敏感,易受其损害。前体细胞的正常发育还受到星形胶质细胞分泌的营养因子及激素的调控,如、等促进其增殖、分化和维持神经元存活,减少其凋亡,促进神经突起生长。早产儿星形胶质细胞功能不全,产生的上述营养因子少,不利于对抗缺氧缺血损伤,也促进了白质的易损性。(三免疫学机制:中枢神经系统曾被认为是“免疫豁免”区,但近年来的研究表明免疫应答在早产儿脑损伤中也起了非常重要的作用。感染和炎症反应时,脑细胞产生各种细胞因子,如、及趋化因子等。它们通过各种不同途径引起脑损伤:如

8、直接产生细胞毒性作用,抑制前体细胞分化,诱导凋亡,引起髓鞘降解;影响少突胶质细胞、星形细胞和髓鞘发育,诱导其他细胞因子产生细胞损害,介导兴奋性氨基酸的细胞毒性作用等。二、早产儿脑室周围脑室出血(一病因:围产期窒息和各种疾病因素引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致的胎儿或新生儿脑损伤,是引起新生儿急性死亡或慢性神经系统损伤的主要原因之一。缺氧缺血所致脑损伤的病变范围和分布主要取决于损伤时脑成熟度、严重程度及持续时间,在早产儿主要表现为颅内出血,以脑室周围脑室出血为多,这与早产儿特殊的解剖生理结构分不开。(二病理生理机制:胎龄周以下的早产儿在脑室周围室管膜下及小脑软脑膜下均存在胚胎生发基质

9、(,该组织毛细血管丰富,结构疏松,缺乏胶原和弹力纤维等结缔组织支持,当动脉压突然升高时可导致毛细血管破裂出血。同时,层血管壁细胞富含线粒体,耗氧量大,对缺氧、高碳酸血症和代谢性酸中毒等极为敏感,易发生坏死、崩解而出血。此外,的小静脉呈“”字形走向汇于静脉,由于窒息缺氧导致压力被动性脑血流,血流动力学变化时易发生出血及出血性脑梗死。其次,脑室周围白质的纤维蛋白溶解活性增高,可抑制凝血。尾状核头部及脉络膜静脉终末的汇合区静脉均较脆弱,故出血易发生在尾状核头部与侧脑室室管膜下。室管膜破溃后,血液进入脑室引起脑室内出血,并由第四脑室入蛛网膜下腔或外渗至脑室周围白质。因此,颅内出血根据出血部位可分为胚胎

10、生发层基质脑室内出血(或、脑实质出血(、蛛网膜下腔出血(、硬膜下出血(及小脑出血(,。其中,早产儿又以最多见。此外,病理解剖发现缺氧缺血所致的早产儿小脑原发性出血并非少见。对早产儿常规的超声后侧囟探测证实,在存活婴儿中小脑出血可能存在漏诊,严重病例可在短时间内死亡。参考文献,:, (:,(:,(:,(:(下转第页(上接第 !页, , , ( :金汉珍,黄德珉,官希吉 实用新生儿学 第 版 北京:人民卫生出版社, , ( :(收稿日期: 止 内流,避免细胞内 超载所致的毒性,而且还阻止 与超氧阴离子( 反应所致的毒性,起着神经保护作用。另一方面,还原型 与 结合形成过氧化亚硝酸阴离子( ,后者致

11、神经原坏死。生成 后,并降解为自由基 、,进而引起强烈的神经毒性,甚至神经原死亡。本研究对脑室周围白质软化的早产儿,在出生后随机分成吸入 组和氧气组(对照组,结果显示,脑室周围白质软化早产儿,在纠正胎龄 个月,吸入 组患儿较对照组贝利评分明显增加,贝利评分低于 分的发生率降低,提示脑室周围白质软化早产儿吸入 治疗,有利于促进其神经发育。研究提示,吸入 可能会被传递到肺外的器官 , ,因此其可能通过脑的血管系统直接作用于脑细胞或神经发育成熟过程 , ;而且吸入 抑制细胞因子可能也对颅内出血和 这一病理学改变发挥作用,;进一步研究还发现,吸入 不仅会降低其发生慢性肺部疾病和死亡的风险,而且虽不能避

12、免颅内出血和 的发生,但会降低其严重程度,使严重颅内出血和 的发生率降低,并且严重的颅内出血本身也会加重 的发生,因! "级颅内出血伴脑室扩大,对脑室周围白质有直接的威胁,极易发生病变,推测是脑室扩大,使其周围白质受压,直接影响局部的血液供应的缘故,这些均为神经发育异常的高危因素。以上研究均支持本研究结果。但是,吸入 提高神经发育预后的机制目前尚不完全清楚,需进一步深入研究。采用贝利发育量表进行神经发育评估与最终神经发育结果相关性分析显示,相关性最好的是在 岁和 岁的评估结果,因此,需要继续进行神经发育评估随访,以确定吸入 对 早产儿神经发育的意义,同时,还需探索不同体重、不同胎龄等

13、的 早产儿采用 治疗的最佳剂量和治疗时期等。参考文献, : , , , , , ( :, , , , ( : , , , , , ( : , , , , ( : , , , , , ( :, , , ( :, , , , , ( : , , , , ( :, , , , ( :, ,: , , ( :(收稿日期: 早产儿脑损伤的病因及病理生理机制研究进展作者:姚裕家, YAO Yu-jia作者单位:四川大学华西第二医院儿科,四川,成都,610041刊名: 临床儿科杂志英文刊名:THE JOURNAL OF CLINICAL PEDIATRICS年,卷(期:2006,24(3被引用次数:23次参

14、考文献(8条1.Cammer W;Zhang H Maturation of oligodendrocytes is more sensitive to TNF alpha than is survival of precursors and immature oligodendrocytes外文期刊 1999(012.Back SA;Gan X;Li Y Maturation-dependent vulnerability of oligodendrocytes to oxidative stressinduced death caused by glutathione depletion

15、1998(163.Inage YW;Itoh M;Takashima S Correlation between cerebrovascular maturity and periventricular leukomalacia外文期刊 2000(034.Paneth N Classifying brain damage in preterm infant外文期刊 1999(055.金汉珍;黄德珉;官希吉实用新生儿学 20036.Volpe JJ Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature infant外文期刊 2

16、001(057.Yoon BH;Kim CJ;Romero R Experimentally induced intrauterine infection causes fetal brain white matter lesions in rabbits外文期刊 1997(048.MacDonald MG;Mullett MD;Seshia MMK Avery's neonatology-pathophysiology & management of the newborn 2005本文读者也读过(3条1.陈惠金.CHEN Hui-jin努力提高我国早产儿脑损伤的诊断和防治水

17、平期刊论文-临床儿科杂志2006,24(32.陆亚东.刘登礼.贲晓明.LU Ya-dong.LIU Deng-li.BEN Xiao-ming早产儿脑损伤的高危因素期刊论文-实用儿科临床杂志2008,23(243.邵肖梅早产儿脑损伤和脑性瘫痪期刊论文-实用儿科临床杂志2003,18(3引证文献(23条1.朱萍.牛文忠.宋雪民72例新生儿颅内出血临床分析期刊论文-中外健康文摘 2012(252.唐红梅.杜丽君.邓香神经节苷脂治疗早产儿脑白质损伤的临床疗效分析期刊论文-内蒙古中医药 2011(173.蔡玲早产儿脑室内出血的超声诊断及临床因素分析期刊论文-广西医学 2011(94.黄润忠.黄建伟.翁

18、晓阳.张金凤.彭流泉.苏永棉.聂娅脑白质损伤早产儿血清髓鞘碱性蛋白和S1OOB蛋白的变化及与预后的关系期刊论文-中国小儿急救医学 2011(65.房巧燕早产儿脑损伤的非创伤性检查方法期刊论文-国际检验医学杂志 2011(66.高峰.杨小朋.陈刚应用孕鼠腹腔注射脂多糖合并缺氧方法制作脑瘫动物模型的实验研究期刊论文-临床和实验医学杂志 2011(77.黄文起不同胎龄早产儿脑损伤磁共振成像特点分析期刊论文-中国实用神经疾病杂志 2011(78.史振乾.黄文起早产儿脑白质损伤的临床、病理及磁共振成像表现期刊论文-中国实用医刊 2011(159.储茂广.陈梅俐.潘家发39例新生儿颅内出血临床分析期刊论文-安徽卫生职业技术学院学报 2010(610.祁英.王晓明常规MRI用于总成熟度评分量化早产儿脑成熟度及其预后的价值期刊论文-中华放射学杂志 2009(911.闫晋.贾雁平.陈欣早产儿脑室内出血相关因素分析及护理期刊论文-中国实用护理杂志 2009(2412.邱洪斌.王淑秋.王景涛.王柏欣.姚海涛.王滨有子宫肌内注射脂多糖对胎鼠脑细胞钙离子和细胞色素C含量的影响期刊论文-中国病理生理杂志 2009(413.阮珊三.刘维民.马金凤.刘光辉.卢林阳.芦玮玮.胡克非.傅燕娜.郑洪早产儿脑损伤225例超声诊断及高危因素分析期刊论文-临床儿科杂志 2009(414.王景涛