中西药结合与单用西药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价研究方案

1、中西药结合与单用西药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价研究方案              作者：杨诗杰，苏汝好，吴泰相，吴进军，李强，项岚，蔡定彬，王娜， 孙莉【摘要】  慢性乙型肝炎严重危害人类健康，但目前尚缺乏满意的治疗药物。西药治疗慢性乙型肝炎疗效不甚理想且费用高、副作用大，中西医结合治疗正受到越来越多的关注和研究。文章评价了中医药能否提高西药治疗慢性乙型肝炎的疗效，降低其不良反应。检索策略：1.电子检索：以中西医结合、中西药结合、中医药、中成药和慢性乙型

2、肝炎等为主题词或自由词，检索中国期刊网， Medline、中国生物医学光盘数据库（CBM），Cochrane肝胆病组临床试验资料库等电子数据库。2.手工检索30种中医杂志及有关学术论文汇编，鉴定相关文献的参考文献作为补充检索。纳入标准：所有研究中西药结合与单用西药治疗慢性乙型肝炎的随机对照研究，其中中药必须是国家正式批准文号的或有省级制剂批准文号的药品，并且干预组与对照组西药相同。评价方法：参照Cochrane系统评价的要求，对选择纳入的临床试验进行方法学质量的评估，数据的提取和Meta分析。 【关键词】  中西药结合； 慢性乙型肝炎； 安全性； 有效性Abstract：Backgr

3、ound Chronic hepatitis B is a kind of infectious diseases which is severly threatening human health, but there is not efficacious medicines for healing yet at present. Curative effect of western medicine for it is not satisfied with more adverse reactions and costs. Integrated traditional Chinese me

4、dicine with western medicine for it is attracting more solicitude and research now. Objectives To assess whether traditional Chinese medicines can enhance western medicines therapeutic effect and decrease its adverse reactions. Search strategy  1. Electronic Searches: We searched the electronic

5、 databases such as The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、Medline、CMB(Chinese Biomedical Databases)、CNKI(Chinese National Knowledge Infrastructure)，using "integrated traditional and western medicine", "traditional Chinese medicine", "Chinese patent medi

6、cine and chronic hepatitis B" as mesh or free-word. 2.  30 kinds of journals and assembles about traditional Chinese medicine will be handsearched. the reference lists of papers will also be scanned and indentified for further trials.Inclusion criteriaAll the randomized-controlled trials w

7、hich studied integrated traditional Chinese medicine with western medicine and western medicine alone for chronic hepatitis B will be included.  And the traditional Chinese medicine must be approved and registered by FDA(including the state or each the province) . The western medicine used in c

8、ontrol group and intervention group must be identical.Method of the reviewAccording to the demand of Cochrane systematic review,  selection of inclusion and exclusion, assessment of the methodological quality, data extraction will be conducted and meta analysis will also be applied if the trial

9、s included have sufficient quality and similarity.Key words：Integrated traditional and western medicine;  Hepatitis B chronic;  Safety;  Efficacy   乙型病毒性肝炎是严重危害人类健康的疾病，全世界约20亿人被乙型肝炎病毒感染，携带者约3.5亿人，我国HBV携带者约1.2亿人，其中慢性乙型肝炎(CHB)病人约3 000万人，慢性乙型肝炎的流行率为0.1%1%，约1020的慢性乙型肝炎发展为肝硬化，其中1

10、5发展为失代偿期肝硬化，520发展为肝细胞性肝癌。代偿期肝硬化病人5年存活率为55，失代偿期肝硬化病人5年存活率为14。75%85%的原发性肝细胞癌与HBV感染有关1 。每年死于乙型肝炎相关性疾病约为30万50万人2，治疗慢性乙型肝炎的费用达到300亿500亿元3。慢性乙型肝炎威胁人类健康，已成为我国及全球的严重公共卫生问题。   慢性乙型肝炎的发病机理非常复杂，迄今尚未完全明了，西医认为乙型肝炎病毒（HBV）感染是慢性乙型肝炎发病的直接原因，而机体免疫功能低下产生的抗-HBV抗体不足，不能彻底清除体内的HBV，抑制病毒在体内大量复制，产生免疫耐受，从而形成慢性乙型肝炎。病

11、毒持续不断复制导致肝细胞损伤，并进一步形成肝硬化，甚至转化为肝癌。中医没有“慢性乙型肝炎”或“乙型病毒性肝炎”病名的记载，与本病相关的症状表述，可见于“胁痛” “腹胀”“积聚”“黄疸”等病症中，认为湿热之邪内侵是慢性乙型肝炎发生的基本原因，是其发生的始动因素，而脾胃虚弱是慢性乙型肝炎发生的内在因素。西医治疗慢性乙型肝炎公认的治疗方案为抗病毒治疗（干扰素或拉米夫定等）和提高机体免疫活力（胸腺肽等），但也只有约30%50%的病人获得病毒学、肝功能及肝组织学上的缓解4。干扰素治疗慢性乙肝疗效有限，复发率高，需注射用药，使用不便，病人耐受性差，价格昂贵且存在严重的副作用5。以拉米夫定为代表的核苷类药物

12、抗病毒作用强，可以口服使用方便，不良反应少从而受到了广大医生和患者的欢迎，但拉米呋定只能阻断细胞内的HBVDNA的逆转录过程，而对细胞内游离的HBV基因模板-共价闭合环状DNA（cccDNA）无影响，且长期使用能产生病毒变异株6，再加上疗程长，费用高，目前在发展中国家（包括中国）广泛使用仍有难度。   中医药治疗慢性乙型肝炎是据“证”分“型”而治，目前中医比较公认的分型有“肝胆湿热证”“湿邪困脾证”“肝郁气滞证”“肝郁脾虚证”“肝郁血淤证”和“肝肾阴虚证”等6型。对应的治疗主要包括以下几种方法: (1)清肝利湿促进黄疸消退;(2)活血化淤改善肝脏微循环; (3)调理气血调动

13、全身免疫机能; (4)健脾益肾改善肝炎的临床症状; (5)滋阴补气治疗各种并发症。   大量的临床经验表明中医药或中西药结合治疗慢性乙型肝炎有其独特的优势。已有的系统评价也表明，中草药治疗慢性乙型肝炎有其潜在的疗效和明显的经济学的优势7。但刘建平等8作了中草药治疗乙型肝炎病毒无症状携带者的系统评价，结论是由于小样本集的质量的随机对照试验，中草药治疗慢性乙型肝炎病毒携带者有效的证据不够充分。同年他又作了“草药叶下珠治疗慢性乙型肝炎病毒感染的系统评价”，结论是某些叶下珠属可能具有抗乙型肝炎病毒和改善肝功能的作用，但由于文献的质量文献方法学和草药使用变异性大，支持其治疗作用的证据

14、不充分9。近年来研究表明中西药结合治疗慢性乙型肝炎能克服西药治疗的种种缺点，能提高疗效、降低医疗成本，但都是个案报道，样本量小，缺乏大规模多中心随机对照研究，可信度低。本系统评价的目的是评价中西药结合与单用西药治疗慢性乙型肝炎在疗效、安全性、降低不良反应和经济学方面是否存在差异。1  纳入标准1.1  纳入研究类型随机对照试验（计算机、随机数字表、严格的抛硬币法、抽签法等产生随机序列），无论是否采用盲法、出版状态（发表与未发表）和语种一律纳入。排除半随机试验（按病人就诊顺序、生日的奇偶等）。1.2  研究对象慢性乙型肝炎患者，年龄1860岁，符合慢性乙型肝炎国家级

15、诊断标准（中医诊断标准和/或西医诊断标准）。不受性别、民族的限制。慢性乙型肝炎定义10为：血浆中HBsAg持续阳性6个月或以上；伴有血清ALT和/或AST的升高；有/或无临床症状或体征，肝穿活检病理组织学改变符合慢性乙型肝炎表现。排除急性感染和其它类型的病毒合并感染的患者、肝腹水、肝硬化、肝癌患者。1.3  干预措施类型对照组采用西药治疗（干扰素类、拉米夫定类、胸腺肽等），排除安慰剂、不治疗的研究，观察组在对照组的基础上使用有正式批准文号的中药（国家批准文号或省制剂批准文号），两组西药疗程、用药剂量相同。两组同时给予相同保肝、护肝等一般性治疗的文献也纳入。1.4  结局评价

16、指标在治疗结束或随访时，主要的观测指标有：慢性HBV感染相关的死亡率； 肝纤维化、肝腹水、肝硬化、肝癌的发生率； 总有效率； ALT复常率；血清HBsAg、HBeAg、HBD-DNA转阴率，包括HBV-DNA(用分子杂交测量或用PCR)；HBsAg、HBeAg(用酶联免疫或放射免疫法测量)。次要指标：生活质量；不良反应，包括住院日延长、致残、死亡和轻度不良反应11；经济学指标如直接成本升高、成本-效果分析等。2  检索策略2.1  电子检索计算机检索策略由课题组与学校图书馆信息部专家商榷后制定。检索MEDLINE、中国期刊网全文数据库、中文科技期刊数据库（重庆维普），中国生

17、物医学文献数据库（CBM disc），Cochrane图书馆对照试验注册库（CENTRAL）。并在因特网上用多种搜索引擎检索正在进行和未发表的文献，包括中国优秀硕博论文数据库，中国学术会议论文集数据库。英文和中文检索都采用主题词和自由词结合的方式检索：英文检索（1）检索符合RCT的研究， (2)符合慢性乙型肝炎的研究，（3）符合治疗慢性乙型肝炎的研究。中文检索式与英文相似，以慢性乙型肝炎，乙肝病毒，乙型肝炎、中西医结合、中西药结合、中西药、中医药、中药、中医、干扰素、拉米夫定、胸腺肽等所有治疗慢性乙型肝炎的中西药物化学名和商品名为自由词进行检索。检索年限从建库到200512，语种不限。

18、0;        2.2  手工检索对包括石锐12所列的中医药相关文献共30种进行手工检索，包括在因特网上检索到的会议论文集和学位论文汇编等，对实验报告中资料不全的与研究者联系索要，并查阅各研究所附参考文献以补充资料。3  系统评价的方法3.1  纳入研究的筛选由两名经过培训的评价者分别独立完成，根据纳入标准严格筛选合格文献，当意见不一致时，通过课题组讨论协商解决。3.2  研究质量评价纳入研究的方法学质量采用Jadad质量记分法13,14，RCT分为15分（12分为低质量研究，35

19、分为高质量研究）。随机分配隐藏方案采用Cochrane手册15和Schulz报道的记分方法16。3.3  资料的提取参考广州中医药大学EBM中心的中医药治疗性文献系统评价的质量评价和信息采集表，编制中西药结合与单用西药治疗慢性乙型肝炎文献质量评价和信息采集表，由两位信息摘录评价员按原先设计各自独立采集评价。正式评价前先对5篇研究进行采集、初评价，通过评价者之间的一致性检验（Kappa值）后，再对符合入选标准的研究进行信息采集评价。信息表的主要内容分为7部分36个条目，包括研究的特征、纳入标准、受试者特点、干预措施、结果指标、随访指标和方法学评价包括（随机化方法的运用、分配方案隐藏、盲

20、法的运用、随访情况、意向性分析、统计学分析、样本含量的估计、不良反应报告、经济学统计、和结论推导）。3.4  资料的分析计数资料采用相对危险度（relative risk,RR）、连续变量用权重均差（weighted mean difference,WMD）及其95的可信区间(confidence intervals,CI)表示统计效应量，并尽可能进行意向性分析。当试验存在统计学异质性时(P0.1,I250)，用随机效应模型，反之用固定效应模型进行合并分析。异质性来源于低质量的研究，应进行敏感性分析。敏感性分析可在纳入研究的文献数量足够的情况下进行（1）排除低质量的文献，(2)排除随

21、机分配隐藏不完全的文献，（3）排除非ITT的文献。缺失或失访病例的计数资料将其记为治疗失效并进行“最差情况分析”。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析，疗程不同、对照药物不同将进行亚组分析。亚组只有一项研究时仍采用Meta分析相同的统计量。所有分析采用Cochrane协作网提供的Revman4.2.8软件分析。【参考文献】  1The American association for the study of liver disease(AASLD)51st annual meeting and postgraduate course. October 27-31,2000,Dall

22、as,Texas, USAJ. Hepatology2000t;32(4Pt2):163A.2斯崇文.重视对慢性乙型肝炎的防治.中国实用内科杂志J.2005,25（9），769.3WHO.HepatitisB.fact SheetJ.WHO/204.November 1998.4Liaw YF,Current trend in therapy for chronic viral hepatitisJ.J Gastroenterol Hepatol 1997;12:S346.5魏荣堂，魏永利.干扰素的不良反应.实用医技杂志J.2005，8(12)：2310.6Lor AS.Chroui hrpa

23、titis BJ.hep atology,2001,34(6):1225.7Liu J,McIntosh H,Lin H.Chinese medicinal herbs for chronic hepatitis B:a systematic reviewJ.Liver 2001;21:280.8刘建平，秦献魁. 中草药治疗乙型肝炎病毒无症状携带者的系统评价J.中国循证医学，2001；3（1），147.9刘建平，林 辉. 草药叶下珠治疗慢性乙型肝炎病毒感染的系统评价J.中国循证医学，2001，2（1），78.10SD Ryder,IJ Beckingham.ABC of disease of liver,pancreas,and biliary sysytematic systematic system chronic viral hepatitisJ.BMJ 2001，322(27):219.11Code of Federal Regulations and ICH GuidelineS.1400 North Providenc