原发性小血管炎患者多系统临床表现和肾脏病理分析

1、原发性小血管炎患者多系统临床表现和肾脏病理分析         11-01-09 16:26:00     编辑：studa20              作者：解立怡，薛武军，谭 峰，路万虹，吕晶，尹爱萍，冯学亮【摘要】  目的 分析原发性小血管炎患者多系统的临床表现和肾脏病理特点。方法 选取我院1996年1月至2007年8月间明确诊断

2、的原发性小血管炎患者共78例，患者均有肾脏损害，并行肾活检，总结分析患者的临床病理资料。结果 78例中15例胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(cANCA)阳性，均识别蛋白酶3(PR3)；62例环核型抗中性粒细胞胞浆抗体(PANCA)阳性，均识别髓过氧化物酶(MPO)。临床表现呈多器官受累：不规则发热；浮肿、血尿、蛋白尿、肾功能减退；咳嗽、咯血、胸痛、肺部浸润；鼻塞伴有脓性分泌物；关节肿痛等。肾活检可见小血管壁节段性纤维素样坏死，新月体多见。免疫荧光无免疫球蛋白或微量免疫球蛋白及补体C3沉积。治疗采用糖皮质激素联用细胞毒药物或吗替麦考酚酯，部分患者同时给予透析治疗，治疗有效率达85.9%。结论 原发性

3、小血管炎并不少见，且以显微镜下型多血管炎居多；患者以中老年为主；ANCA检测有助于早期诊断及复发判断；及时治疗可逆转。 【关键词】  血管炎；抗中性粒细胞胞浆抗体；肾组织活检ABSTRACT: Obiective  To analyze the clinical and pathological characteristics of primary small-vessel vasculitides. Methods  Totally 78 patients with primary small-vessel vasculitides diagnosed in t

4、he recent 11 years in our center were studied, and all of their clinical and renal pathological data were analyzed. Results  Of the 78 patients, 15 were cytoplasmic ANCA (cANCA) positive, and all of them were recognized proteinase 3 (PR3); 62 were perinuclear ANCA (cANCA) positive, and all of t

5、hem were recognized myeloperoxidase (MPO). The clinical manifestations were non-specific symptoms of multisystem involvements which included irregular fever; edema and hematuria; proteinuria and renal hypofunction; cough, hemoptysis, thoracalgia and lung infiltration; nasal obstruction and purulent

6、secretion; joint swelling and painfulness. The renal specimen biopsy demonstrated focal necrotizing and crescentic glomerulonephritis. No immunoglobulin or skeptophylaxis immunoglobulin or complement C3 was detected in immunofluorescent microscopic findings. The curative effect was 85.9% when glucoc

7、orticoid was used in combination with cyclophophamide or MMF in the treatment while some of the patients received dialysis. Conclusion  Primary small-vessel vasculitides (ANCA related small-vessel vasculitides) were commonly found in China, the microscopic type multi-vessel vasculitides were ev

8、en more common in clinic. The majority of the patients were elderly people. An ANCA test is helpful in early diagnosis and recurrence determination, and timely treatment can reverse it.KEY WORDS: vasculitis; antineutrophil cytoplasmic antibody; renal biopsy发性小血管炎是指以小血管壁炎症和(或)纤维素样坏死为病理基础的一组自身免疫性疾病。抗中

9、性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)是诊断部分原发性小血管炎的敏感而特异的血清学指标，并可判断病情的活动和复发。故原发性小血管炎与ANCA密切相关，又称ANCA相关性小血管炎1。原发性小血管炎包括显微镜下型多血管炎(MPA)、韦格纳肉芽肿病(WG)、变应性肉芽肿性血管炎(CCS)，是一组累及全身多系统的自身免疫性疾病。本病肾脏受累进展迅速，可造成不可逆的肾衰竭，及时诊断和治疗可极大地改善预后。本病是西方国家最常见的自身免疫性疾病之一，在我国亦并不少见。本文就我院1996年1月至2007年7月确诊的78例原发性小血管炎患者的临床病

10、理资料进行分析，探讨其诊断与治疗方案。1  对象与方法1.1  研究对象 选取1996年1月至2007年7月确诊为原发性小血管炎的患者78例，所有患者均有完整的肾活检资料，临床诊断符合1994年美国Chapel Hill血管炎诊断标准2。1.2  方法 分析78例患者的临床表现、病理特征、实验室检查资料、治疗及预后情况。所有患者均检测ANCA，测定方法见文献3,试剂来自英国欧蒙公司。肾活检组织标本行光镜、免疫荧光和电镜检查。实验室检查包括血尿粪常规、肾功能、免疫全套、蛋白电泳、24 h尿蛋白定量、血沉、C反应蛋白等。其他辅助检查包括摄肺部X线片

11、或CT、肺组织活检、鼻黏膜活检、胃镜及支气管镜检。1.3  治疗 分诱导缓解和维持缓解治疗。诱导治疗期多应用甲基强的松龙与环磷酰胺双冲击或单冲击，具体用法：甲基强的松龙0.5-0.75 g或地塞米松60 mg，每日1次，连用3 d；环磷酰胺0.4 g，每日1次，连用2 d。强的松(强的松龙)1 mg/(kg·d)，病情控制后逐渐减量，以后每月采用环磷酰胺0.8-1.0 g冲击1次，共3-6月或环磷酰胺0.1 g/d口服。对肾功能急剧进展者辅以血液透析、腹膜透析治疗，大量肺出血者应用血浆置换，重症并明确肺部感染者采用人丙种球蛋白，15-20 g/d，连用3 d为一疗

12、程，持续1-2疗程，待病情稳定后应用环磷酰胺治疗。维持缓解期多口服小剂量强的松及吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤治疗。1.4  疗效判定 参照美国风湿病学会的标准。完全缓解：肾功能改善或稳定，无活动性受累；血沉恢复或轻度升高；肾外体征稳定；无系统性炎症表现。部分缓解：肾功能和尿指标稳定；肾外体征好转或趋向稳定，无进行性恶化。未缓解：上述指标一项不符即归此类。2  结果2.1  一般资料 78例ANCA相关的原发性小血管炎患者中，男35例，女43例，年龄13-75岁，平均(53.5±13.5)岁；55岁以上者53例(67.9%)，20岁以下者3例

13、(3.8%)。2.2  病程 78例患者平病程为(0.14±24.5)月，1月内确诊者11例(14.1%)，最长1例确诊时间为2年。cANCA阳性者与pANCA阳性者平均病程比较无统计学差异。2.3  ANCA检测 采用间接免疫荧光法(IIF)和抗原特异性ELISA法。结果成对出现：62例(79.5%)pANCA阳性，同时抗原特异性ELISA均识别髓过氧化物酶(MPO)，其中5例还同时识别蛋白酶3(PR3)；15例(19.2%)cANCA阳性，抗原特异性ELISA均识别PR3；1例(1.2%)pANCA、cANCA均阳性，抗原特异性ELISA均

14、识别MPO和PR3。2.4  临床表现 78例患者多系统受累的临床表现见表1；78例患者均行肾活检，组织标本全部进行光镜和免疫荧光检查，部分标本行电镜观察，结果见表2、图1；实验室检查特征见表3。表1  78例患者多系统受累的临床表现（略）表2  78例患者肾组织的病理表现（略）表3  78例患者的实验室检查结果（略）     11-01-09 16:26:00     编辑：studa202.5  疗效 78例患者中50例(64.1%)接受甲基

15、强的松龙与环磷酰胺双冲击或单(甲强龙)冲击治疗，23例(29.5%)接受单纯口服糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，5例(6.4%)接受大剂量人丙种球蛋白冲击治疗1-2疗程后口服糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。诱导缓解期52例(66.7%)完全缓解，15例(19.2.%)部分缓解，总缓解率为85.9%，11例(14.1%)无效。2.6  预后 78例患者中70例有完整随访资料，随访时间1-83个月，平均25.4个月。11例(15.7%，11/70)患者死亡，8例(11.4%，8/70)患者进入终末期肾病并接受肾替代治疗，7例(10.0%，7/70)处于氮质血症，13例(18.5%，11

16、/70)患者发生小血管炎复发。3  讨论    原发性小血管炎是一类病情复杂、演变迅速、病死率高的疾病。临床呈多系统受累时应高度考虑本病。ANCA检测阳性，肾组织活检有局灶性、节段性纤维素样坏死伴新月体形成，免疫荧光为寡免疫沉积性小血管炎病变可确诊本病。    本组患者发病平均年龄为53.5岁，其中55岁以上者53例(67.9%)，20岁以下者3例(3.8%)，提示本病多见于中老年人群，与国内外研究结果一致4。欧洲多中心研究表明，pANCA/抗MPO阳性者与cANCA/抗PR3阳性者大致相等。而本组78例患者中62例(79.

17、5%)pANCA/抗MPO阳性，15例(19.2%)cANCA/抗PR3阳性，两者比例约为4.31。此结果不同于白种人群，但与国内大中心的研究结果相似。其原因可能与遗传、环境等因素相关5。以pANCA/抗MPO阳性者为主，可能是我国原发性小血管炎的流行病学特征。    肾脏是原发性小血管炎最常受累的部位。据文献报道，80%原发性小血管炎有肾脏受累的临床表现，病理检查100%有肾脏受累；国内大中心研究表明近90%患者有肾脏受累6。本组患者100%有肾脏受累的临床及病理表现，可能与我科为肾脏病专科有关。肾组织免疫荧光检查，76例(97.4%)呈阴性/弱阳性，2例(2.

18、6%)免疫荧光强阳性，说明寡免疫复合物沉积是典型原发性小血管炎肾损害的重要特点。但也有伴免疫复合物沉积型的原发性小血管炎，近年来国内可见类似个案报道。肺脏亦是原发性小血管炎常见受累部位 7。本组患者80.7 %有肺组织受累，临床多表现为咳嗽、喀血、胸痛等症，而影像学表现复杂多样，需与感染性肺炎、霉菌性肺炎、肺结核等疾病相鉴别。近年来，国外报道2/3的原发性小血管炎有消化道受累。本组结果提示近50%有消化道表现，应引起足够重视。此外，还有皮肤、神经系统以及五官的受累。在实验室检查方面，原发性小血管炎患者可出现血沉快、C反应蛋白增高、贫血、血小板正常或增高、补体C3多升高等特点8，表明除ANCA检

19、测外，血沉及C反应蛋白可作为监测病情活动的辅助指标。    近年来国内外研究表明，肾上腺皮质激素联合环磷酰胺已成为治疗ANCA相关性小血管炎尤其是伴有肾损害者的首选治疗方案。应用此法可显著提高患者的生存率，显微镜下型多血管炎(MPA)的1年存活率达80%-100%，5年存活率达70%-80%，韦格纳氏肉芽肿(WG)存活率可达80%-95%。本组患者诱导缓解期均采用激素联合环磷酰胺，对重症患者应采用必要的抢救措施，对伴有肯定重症肺部感染者采取大剂量人丙种球蛋白冲击治疗，总缓解率达85.9%。虽然免疫抑制治疗可有效降低患者的短期死亡率，但原发性小血管炎的高复发率却一直

20、困扰国内外学者。Booth等9学者的血管炎随访资料提示，35%-50%患者在完全缓解后发生1次以上的复发。本组70例有完整随访资料，13例(18.5%)患者发生小血管炎复发，低于国外相关研究结果，可能与失访及随访年限有关。ANCA预测复发的准确性达100%,可根据ANCA滴度进行预防性干预治疗。    原发性小血管炎在我国并非少见，临床医师应給予足够重视。对于多系统受累的患者应考虑到本病的可能，可疑患者应及时检测ANCA，尽早行肾活检有助于本病的早期诊断。治疗上采用激素联合环磷酰胺强化免疫抑制治疗可显著改善疾病预后，同时应加强随访，检测ANCA、C反应蛋白、血沉的

21、动态变化，及早判断疾病复发。【参考文献】  1赵明辉，陈昊. 小血管炎肾损害 J. 中华实用内科杂志, 2006, 26(5):333-334.2Jenentte JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides, proposal of an international consensus conference J. Arthritis Rheum, 1994, 37(2):187-192.3辛岗，赵明辉，章友康. 抗中性粒细胞胞浆抗体3种检测方法的比较 J. 北京医科大学学报, 2000,

22、32:82-83.4Zhao J, Yang R, Zhao MH, et al. Characteristics and outcome of Chinese patients with both antineutrophil cytoplasmic antibody and antiglomerular basement membrane antibodies J. Nephron Clin Pract, 2007, 107(2):c56-c62.5Watts RA, Scott DG. Epidemiology of the vasculitides J. Semin Respir Cr

23、it Care Med, 2004, 25(5):455-464.6Chen M, Yu F, Zhao MH, et al. Clinical and pathological characteristics of Chinese patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated systemic vasculitides: a study of 426 patients from a single center J. Postgrad Med J, 2005, 81(961):723-727.7Manganel

24、li P, Fietta P, Carotti M, et al. Respiratory system involvement in systemic vasculitides J. Clin Exp Rheumatol, 2006, 24:48-59.8冯学亮，吕晶. 原发性小血管炎的诊断与治疗(附12例临床分析) J. 陕西医学杂志，2002, 31(2):13-16.9Booth AD, Almond MK, Burns A, et al. Outcome of ANCA-associated renal vasculitis: a 5-year retrospective study

25、 J. Am J Kidney Dis, 2003, 41(4):776-784.     11-01-09 16:26:00     编辑：studa202.5  疗效 78例患者中50例(64.1%)接受甲基强的松龙与环磷酰胺双冲击或单(甲强龙)冲击治疗，23例(29.5%)接受单纯口服糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，5例(6.4%)接受大剂量人丙种球蛋白冲击治疗1-2疗程后口服糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。诱导缓解期52例(66.7%)完全缓解，15例(19.2.%)部分缓解，总缓解率为85.9

26、%，11例(14.1%)无效。2.6  预后 78例患者中70例有完整随访资料，随访时间1-83个月，平均25.4个月。11例(15.7%，11/70)患者死亡，8例(11.4%，8/70)患者进入终末期肾病并接受肾替代治疗，7例(10.0%，7/70)处于氮质血症，13例(18.5%，11/70)患者发生小血管炎复发。3  讨论    原发性小血管炎是一类病情复杂、演变迅速、病死率高的疾病。临床呈多系统受累时应高度考虑本病。ANCA检测阳性，肾组织活检有局灶性、节段性纤维素样坏死伴新月体形成，免疫荧光为寡免疫沉积性小血管炎病变可确诊

27、本病。    本组患者发病平均年龄为53.5岁，其中55岁以上者53例(67.9%)，20岁以下者3例(3.8%)，提示本病多见于中老年人群，与国内外研究结果一致4。欧洲多中心研究表明，pANCA/抗MPO阳性者与cANCA/抗PR3阳性者大致相等。而本组78例患者中62例(79.5%)pANCA/抗MPO阳性，15例(19.2%)cANCA/抗PR3阳性，两者比例约为4.31。此结果不同于白种人群，但与国内大中心的研究结果相似。其原因可能与遗传、环境等因素相关5。以pANCA/抗MPO阳性者为主，可能是我国原发性小血管炎的流行病学特征。  &

28、#160; 肾脏是原发性小血管炎最常受累的部位。据文献报道，80%原发性小血管炎有肾脏受累的临床表现，病理检查100%有肾脏受累；国内大中心研究表明近90%患者有肾脏受累6。本组患者100%有肾脏受累的临床及病理表现，可能与我科为肾脏病专科有关。肾组织免疫荧光检查，76例(97.4%)呈阴性/弱阳性，2例(2.6%)免疫荧光强阳性，说明寡免疫复合物沉积是典型原发性小血管炎肾损害的重要特点。但也有伴免疫复合物沉积型的原发性小血管炎，近年来国内可见类似个案报道。肺脏亦是原发性小血管炎常见受累部位 7。本组患者80.7 %有肺组织受累，临床多表现为咳嗽、喀血、胸痛等症，而影像学表现复杂多样，需与感染

29、性肺炎、霉菌性肺炎、肺结核等疾病相鉴别。近年来，国外报道2/3的原发性小血管炎有消化道受累。本组结果提示近50%有消化道表现，应引起足够重视。此外，还有皮肤、神经系统以及五官的受累。在实验室检查方面，原发性小血管炎患者可出现血沉快、C反应蛋白增高、贫血、血小板正常或增高、补体C3多升高等特点8，表明除ANCA检测外，血沉及C反应蛋白可作为监测病情活动的辅助指标。    近年来国内外研究表明，肾上腺皮质激素联合环磷酰胺已成为治疗ANCA相关性小血管炎尤其是伴有肾损害者的首选治疗方案。应用此法可显著提高患者的生存率，显微镜下型多血管炎(MPA)的1年存活率达80%-1

30、00%，5年存活率达70%-80%，韦格纳氏肉芽肿(WG)存活率可达80%-95%。本组患者诱导缓解期均采用激素联合环磷酰胺，对重症患者应采用必要的抢救措施，对伴有肯定重症肺部感染者采取大剂量人丙种球蛋白冲击治疗，总缓解率达85.9%。虽然免疫抑制治疗可有效降低患者的短期死亡率，但原发性小血管炎的高复发率却一直困扰国内外学者。Booth等9学者的血管炎随访资料提示，35%-50%患者在完全缓解后发生1次以上的复发。本组70例有完整随访资料，13例(18.5%)患者发生小血管炎复发，低于国外相关研究结果，可能与失访及随访年限有关。ANCA预测复发的准确性达100%,可根据ANCA滴度进行预防性干

31、预治疗。    原发性小血管炎在我国并非少见，临床医师应給予足够重视。对于多系统受累的患者应考虑到本病的可能，可疑患者应及时检测ANCA，尽早行肾活检有助于本病的早期诊断。治疗上采用激素联合环磷酰胺强化免疫抑制治疗可显著改善疾病预后，同时应加强随访，检测ANCA、C反应蛋白、血沉的动态变化，及早判断疾病复发。【参考文献】  1赵明辉，陈昊. 小血管炎肾损害 J. 中华实用内科杂志, 2006, 26(5):333-334.2Jenentte JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides, proposal of an international consensus confe