2019年整理1--4期临床试验方案设计要点

1、1 I 期临床试验方案设计要点I 期；临床试验方案应包括依次进行的三部分， 即单次给药耐受性试验方案、 单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。I 期临床试验方案应包括以下内容： 首页； 试验药物简介， 包括中文名、 国际非专利药名（ INN ）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作 用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；研究目的；试验 样品，包括样品名称、 号、制剂规格、 制剂制备单位及制备日期、 批号、有效期、 给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；受试者选择， 包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；筛选前受试

2、者签署知情同意书；工期试验方案、病例报告表（ CRFs）及知情同意书应报 送医学伦理委员会审批， 批准后才能开始 I 期临床试验试验设计与研究方法 （要 点见后）；观察指标（见后）；数据处理与统计分析；（11）总结报告；（12）末页。11 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试 验。 最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算 （见李家泰主编临床药理学第二版 1998：298） 。 最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。 剂量组常设 5个单次给药的剂量组， 最小与最大剂量之间设 3组

3、，剂量与 临床接近的组人数810人，其余各组每组56人。由最小剂量组开始逐组进 行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量， 每人只接受一个剂 量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。 方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。 与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图 （Chart） 与各项观察指标。12单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 剂量选择 选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床n期试验的剂量相

4、同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。 受试者选择 选择符合入选标准的 810 名健康男性青年志愿者， 筛选前签 署知情同意书。 试验设计采用三向交叉拉丁方设计。 全部受试者随机进入 3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、 中、低三个剂量， 两次试验间隔均超过 5 个半衰期， 一般间隔 710 天。表 1 三向交叉拉丁方方案随机分组第一组第二组 第三组第一次试验剂量低中高第二次试验剂量 第三次试验剂量中高高低低中 生物样本选择适宜的分离测试方法， 最常用的方法为高效液相色谱法。 应 详细写明具体的测试方法、 测试条件和

5、所用仪器名称、 型号、生产厂与出厂日期。 药代动力学测定方法的标准化与质控方法精确度(Precision)：日内差CV%应10%，最好5%。重复性(Reproducibility):日间差 CV%应10%。灵敏度(Sensitivity):要求能测出35个半衰期后的血药浓度，或能检 测出1/10Cmax浓度；确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的 直线范围内，并能达到精确度考核要求。回收率(Recovery):在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回 收率应不低于 70%。特异性(Specificity):应证明所测药物为原形药。相关系数(Correlation Coeffici

6、ent):应用两种方法测定时，应求相关系数R 值，并作图表示。 药代动力学测定应按 SDA 审评要求提供药代动力学参数。 药代动力学研究总结报告应提供研究设计与研究方法。测试方法、条件及标准化考核结果。每名受试者给药后各时间点血药浓度、 尿浓度与尿中累积排出量的均数± 标准差，药时曲线图。对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对n期临床试验方案提出建议。1.3 连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点 受试者选择 810 名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情同意书， 各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。 受试者于给药前 24 小时、给药后 24小时、给药后

7、72 小时(第四天)及 给药 7 天后(第八天即停药后 24 小时)进行全部检查，检查项目与观察时间点 应符合审评要求(包括国内、国际) 。 全部受试者试验前1日入住I期病房，接受给药前 24小时各项检查，晚 餐后禁食 12小时。试验当天空腹给药，给药后 2小时进标准早餐。剂量选用准 备进行n期试验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天。2 n期临床试验方案设计要求2.1 n期临床试验方案设计需遵守以下基本原则与指导原则 赫尔辛基宣言 我国新药审批办法。新药审批办法于1985年7月1日发布施行， 1998年修订，修订后的新药审批办法于 1999年3月 12日经国家药品监督 管理局（

8、SDA）审议批准并于1999年5月1日发布施行。 我国GCP指导原则。我国药品临床试验管理规范（试行）于1998年 3月2日发布施行。1999年SDA组织专家进行修订，修订稿经SDA审议批准后， 已发布施行。 WHO的GCP指导原则。1993年WHO的GCP指导原则草案广泛征求意 见， 1993年 11 月在 WHO 基本药物应用专家委员会通过， 1995年正式发布于 WHO 刊物中。（The Use of Essential Drugs. Tech Rep Ser No.850, 1995:97 ICH-GCP指导原则。进行国外一类新药（特别是ICH成员国的一类新药） 临床试验时， 除执行我

9、国各项指导原则与法规要求外， 尚需符合 ICH-GCP 要求。 我国新药（西药）临床研究指导原则。各类新药临床试验中各项技术 要求至少要达到该药临床研究指导原则中规定标准。2.2 n期临床试验方案设计中伦理方面考虑要点 临床试验方案设计应遵照执行以下几点。赫尔辛基宣言伦理原则。 GCP指导原则。 SDA注册要求。 临床试验方案设计前应认真评估试验的利益与风险。 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。 临床试验方案（Protocol）、病例报告表（CRFs）与受试者知情同意书（Informed Consent form）均应在试验前经伦理委员会审议批准， 并获得批准件。 治疗起

10、始前需获得每例受试者完全自愿地签署的知情同意书。 参加试验的医生应时刻负有医疗职责。 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。 临床试验应建立试验质量控制系统。2.3 n期临床试验方案设计中科技方面考虑要求试验方案设计时应充分考虑到 GCP 指导原则中有关科技方面的规定；应 符合新药临床研究指导原则 中有关类别药物所规定的技术标准； 应严格执行 SDA新药审批办法中规定的注册要求。应规定明确的诊断标准， 以及观察疗效与不良反应的技术指标和判定指标 为正常或异常的标准。n期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照 试验（ Double-Blind, Rando

11、mized, Parallel Controlled Clinical Trial ）。双盲法试验 申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明 A 药 B 药， 试验者与受试者均不知 A 药与 B 药何者为试验药。如制备 A、 B 两药无区别确 有困难时，可采用双盲双模拟法（ Double-Blind, Double Dummy Technique） ，即 同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D ），两组病例随 机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的 我观与色香味均无区别。n期临床病例数估计（Assessment of Tr

12、ial Size。各期临床试验病例数需符合 SDA规定要求，n期试验按规定需进行盲法 随机对照试验 100对，即试验药与对照药各 100例共计 200例。根据试验需要， 按统计学要求估算试验例数。 如试验药疗效明显超过对照药时，为获得试验药优于对照药具有统计学显著意义，可按 2.2.3.2 的公式求出 应该试验的例数。病例选择入选标准(Inclusion Criteria)、病例排除标准(Exclusion Criteria) 与病例退出标准(Withdrawal Criteria)o根据不同类别的药物特点和试验要求在 试验方案中规定明确的标准。(6)剂量与给药方法(Dosage and Ad

13、ministratior) o疗效评价(Assessment of Efficacy) o我国规定疗效采用4级评定标准：痊 愈(Cure)、显效(Markedly Improvement)、进步(Improvement)、无效(Failure) o(痊愈例数+显效例数)/可供评价疗效总例数X 100=总有效率(%)不良反应评价(Evaluation of Adverse Drug Reactions o每日观察并记录所有不良事件(Adverse Even) o严格执行严重不良事件报告制度。严重不良事件为：死亡、威胁生命、致 残或丧失(部分丧失)生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。

14、 发现严重不良事悠扬需在 24小时内报告申办者与主要研究者，并立即报告伦理 委员会与当地药品监督管理部门。不良事件与试验药的关系评定标准(表6)7 级评定 肯定有关 很可能有关 可能有关 很可能无关 可能无关表2 不良事件与试验药物的关系评定标准 5 级评定 肯定有关 很可能有关 可能有关 可能无关 肯定无关 肯定无关 无法评定病人依从性(Patient Complianee)。门诊病例很难满足依从性要求，试验 设计时应尽量减少门诊病例入选比例。 对入选门诊病例应采取必要措施以提高其 依从性。病例报告表(Case Report forms, CRFS。病例报告表的设计面与试验方案 设计一致，应

15、达到完整、准确、简明、清晰等要求。(11) 数据处理与统计分析(Data Management and Statistical AnalysiS)应在试 验设计中考虑好数据处理和统计分析方法， 既要符合专业要求也要达到统计学要 求。(12) 总结报告(Final Report)。试验设计时应考虑到总结要求。试验结果比较 包括：各种记分、评分的标准；两组病例基础资料比较应无统计学显著差异；各 种适应症两组疗效比较； 两组病例总有效率比较； 具有重要意义的有效性指标两 组结果比较；两组不良反应率比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分析， 等等。3 m期临床试验方案设计要求 K期临床试验按照SDA

16、在1999年5月1日发布施行的新药审批办法 中规定应在新药申报生产前完成。 在n期临床试验之后，紧接着进行m期临床试 验。 m期临床试验病例数 新药审批办法规定，试验组300例，未具体 规定对照组的例数。 可根据试验药适应症多少、 病人来源多寡来考虑。 单一适应 症，一般可考虑试验组 100例、设对照组 100例（1:1），试验组另 200例不设对 照，进行无对照开放试验。 有2种以上主要适应症时， 可考虑试验组与对照组各 200 例（1:1），试验组别 100例不设对照，进行无对照开放试验。若有条件，试 验组 300 例全部设对照当然最好。 若国家药品监督管理局根据品种的具体情况明 确规定了对照组的例数要求， 则按规定例数进行对照试验。 小样本临床试验中试 验药与对照药的比例以 1:1 为宜。如试验目的为判定试验药是否显著优于对照药，则可按以上 2.2.3.2 的公式 计算病例数。 m期临床试验中对照试验的设计要求。 原则上与n期盲法随机对照试验相 同，但m期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。某些药物类别，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响，还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡