盐酸西替利嗪口腔崩解片和普通片剂的生物等效性研究

1、盐酸西替利嗪口腔崩解片和普通片剂的生物等效性研究                    作者：邱枫，肇丽梅，孙亚欣，何晓静【摘要】  目的 对西替利嗪的两种制剂进行生物等效性评价。方法 采用高效液相色谱法测定了20名健康男性志愿受试者随机交叉单剂量口服盐酸西替利嗪口腔崩解片（受试制剂）和普通片剂（参比制剂）后的不同时刻血浆中西替利嗪的浓度。采用DAS软件，计算盐酸西替利嗪两种制剂的药代动力学参数及评价两种制

2、剂的生物等效性。结果 20名健康受试者口服受试制剂和参比制剂后，血浆中西替利嗪的Tmax分别为（0.6±0.27） h 和(0.9±0.32) h；Cmax分别为(644.5±108.4) ng·mL-1和(654.1±102.4)ng·mL-1；t1/2分别为(8.6±2.0) h和(8.9±3.6) h； AUC0-t分别为(4 944.3±750.4) ng·h·mL-1 和(5 128.9±991.4) ng·h·mL-1；AUC0-分别为(5 5

3、35.8±941.1) ng·h·mL-1和(5 868.7±1519.7 ) ng·h·mL-1。受试制剂的相对生物利用度(98.1±14.9)。以上参数统计学分析结果表明两种制剂无显着性差异。结论 盐酸西替利嗪两种制剂体内生物作用等效。 【关键词】  高效液相色谱法；西替利嗪；药物动力学；生物等效性Abstract:Objective To evaluate the bioequivalence of two kinds of orally disintegrating tablets and conventi

4、onal tablets of cetirizine hydrochloride.Methods  Single doses of orally disintegrating tablets and conventional tablets of cetirizine hydrochloride were administered orally in 20 volunteers in an open,randomized,and crossover study of the pharmacokinetics and bioequivalence,and plasma concentr

5、ations of cetirizine hydrochloride were determined with HPLC. Results The pharmacokinetic parameters of test and control preparations were as follows: Tmax (0.6±0.27) and (0.9±0.32) h; Cmax (644.5±108.4) and (654.1±102.4) ng·mL-1; t1/2 (8.6±2.0) and (8.9±3.6) h; AU

6、C0-t (4 944.3±750.4) and (5 128.9±991.4) ng·h·mL-1; AUC0-(5 535.8±941.1) and (5 868.7±1519.7)  ng·h·mL-1.The relative bioavailability of test formulation was (98.1±14.9).The result of statistical analysis on above parameters showed that there was no

7、significant difference between two preparations.Conclusion The two preparations were bioequivalent.Key words:HPLC; cetirizine; pharmacokinetics; bioequivalent西替利嗪（cetirizine）是一种长效、强选择性、无中枢抑制作用的H1受体拮抗剂，临床上主要用于治疗季节性过敏性鼻炎和急、慢性荨麻疹等过敏性疾病。有关西替利嗪的片剂、胶囊等普通剂型的体内动力学研究已有报道1-3，但国内仍没有西替利嗪口腔崩解片的体内动力学研究有关报道。本试验对鲁南

8、贝特制药有限公司的盐酸西替利嗪口腔崩解片（受试制剂）与盐酸西替利嗪片(参比制剂）进行单剂量人体生物等效性试验，对两种制剂进行生物等效性评价。1  仪器与试药     HP1100系列高效液相色谱仪（美国安捷伦科技公司）。西替利嗪对照品（山东新华制药股份有限公司，质量分数99.7%）；普罗帕酮（内标，中国药品生物制品检定所）；乙腈为色谱纯（天津四友生物医学技术有限公司）；磷酸二氢胺为分析纯（沈阳化学试剂一厂）；空白人血浆（中国医科大学附属盛京医院输血科）。     受试制剂：盐酸西替利嗪口腔崩解片由鲁南贝特

9、制药有限公司研制，规格：每片含盐酸西替利嗪10 mg，批号060717。参比制剂：贝分（盐酸西替利嗪片）为鲁南贝特制药有限公司产品，规格：每片含盐酸西替利嗪10 mg，批号050919。   2  方法与结果2.1  研究对象   选择健康男性志愿者20名，平均年龄（24.4±1.05）岁，平均身高（1.73±0.05） m，平均体质量（67.8±6.33） kg，试验前经体格检查，心电图、肝、肾功能等各项指标均为正常，由本人签署知情同意书，经医学伦理委员会批准。2.2  给药及样本采集

10、0;  采用两制剂随机交叉试验设计。20名健康受试者以自身为对照，随机交叉，分别口服受试制剂和参比制剂。服用受试制剂和参比制剂的间隔周期为1周。20名受试者禁食12 h，试验日晨空腹服用受试制剂2片（相当于西替利嗪20 mg）和参比制剂2片（相当于西替利嗪20 mg），将受试制剂（口腔崩解片）置于舌上，无需咀嚼，待崩解无砂砾感后随唾沫咽下，不需用水或只需用少量水送服，参比制剂用200 mL温水送服。服药4 h后进食统一的标准餐。于服药前和服药后的15、30 min和1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、13.0、24.0、34.0 h，取前臂静脉血4.0 mL，置肝

11、素化试管中，离心10 min，分离血浆于塑料试管中，保存于-20 冰箱中待测。2.3  色谱条件    Hypersil BDS C18色谱柱（5.0 mm×150 mm，5 m，大连依利特公司）；流动相为乙腈0.05 mol·L-1磷酸铵缓冲液（体积比3770）；流速 1.5  mL·min-1；检测波长231 nm；柱温30 ；进样量50 L。2.4  血浆样品的处理   取血浆样品0.5  mL置10  mL具塞试管中，加入内标溶液（普罗帕酮21 g· mL-

12、1的甲醇溶液）50 L，补加甲醇50 L后混匀，加入1  mL 枸橼酸缓冲液（1 mol·L-1，pH 6.0），再加入二氯甲烷4  mL后混匀，往复振摇20 min，3.5×103 r·min-1离心10 min。吸取上清液置另一具塞试管内，在50 恒温水浴下氮气吹干，于残渣中加入500 L甲基叔丁基醚，加入0.25 mol·L-1磷酸溶液300 L，涡悬混合10 s，3.5×103 r·min-1离心5 min，取下层水相进样50 L。2.5  分析方法确证图1  空白血浆（A）、空白血浆加

13、对照品（B）和受试者YQ服药后血浆样品（C）的色谱图（略）Fig.1  HPLC chromatograms of blank plasma（A）， blank plasma spiked with standard solutions（B） and  plasma sample of volunteer（C）         2.6  药动学图2  20名受试者口服受试制剂（·）和参比制剂（）的平均血药浓度-时间曲线（略）Fig.2  The mean

14、plasma concentration-time curve of cetirizine after po cetirizine表1  20名健康受试者口服两种制剂的西替利嗪的药物动力学参数（略）Tab.1  The pharmacokinetic parameters of cetirizine after po two preparations   6.3  统计分析结果  将主要的药代动力学参数经对数转换后，采用DAS软件进行方差分析，及单双侧t检验和（1-2）置信区间法分析，结果显示在两种制剂间不呈显着性差异(P0.05)，

15、见表2；受试制剂AUC0t、AUC0、Cmax的90%置信区间为参比制剂相应参数的91.4%103.0%、88.7%103.3%、92.0%104.8%。表明西替利嗪两种制剂生物等效。对西替利嗪的Tmax采用非参数检验（配对Wilcoxon），结果显示两种制剂间Tmax呈显着性差异。表2  20名受试者口服两种制剂西替利嗪主要药代动力学参数方差分析（略）Tab.2  Statistic analysis of the important pharmacokinetic parameters after po two preparations3  讨论 &

16、#160; 口腔崩解片是近几年发展起来的一种新剂型，该剂型可在口腔内迅速崩解并分散成细微的无砂砾感的颗粒，使药物通过口腔粘膜及上消化道粘膜吸收，不但有利于吸收，而且减小药物对胃肠道的局部刺激。该剂型在给药时不需用水，为饮水不便、吞咽困难等情况下服药提供了方便。   本试验表明盐酸西替利嗪口腔崩解片与普通剂型的体内动力学性质基本一致，AUC0t、AUC0、Cmax、t1/2等主要的药代动力学参数与文献13报道一致。经方差和单双侧t检验和（1-2）置信区间法分析，表明盐酸西替利嗪口腔崩解片和普通片剂具有生物等效性。采用非参数检验（配对Wilcoxon），显示两种制剂间Tmax呈显着性差异，口腔崩解片吸收快，达峰时间短。【参考文献】  1 姜云平，曾仁杰，吴苏澄，等.国产西替利嗪片和胶囊的人体药动力及相对生物利用度 J中国医院药学杂志，2002，22（5）：267-270.2 MA MING,FENG FANG,SHENG YULAN,et al.Development and evaluation of an efficient HPLC/MS/MS method for the simultaneous determination of pseudoephedrine and cetirizine in