他克莫司血药浓度与临床疗效及不良反应关系的研究

1、他克莫司血药浓度与临床疗效及不良反应关系的研究【摘要】 目的 探讨肾移植患者他克莫司（FK506）血药浓度与效应关系。方法 采用微粒子酶免疫法测定56例肾移植术后患者口服FK506后12 h的全血药浓度,对患者随访,观察排斥反应的发生及药物的肾毒性,并进行回顾性分析。结果 肾移植术后FK506的适宜治疗浓度范围01个月为914 ng/ml,23个月为812 ng/ml,46个月为610 ng/ml,>7个月为46 ng/ml。术后发生排斥反应3例,药物肝毒性2例,血糖升高10例。经减药治疗后仍有4例需要胰岛素控制血糖。术后发生感染5例。结论 FK506具有良好的免疫抑制效果,其在

2、上述治疗窗范围内,既能达到满意的免疫抑制效果,又能减少排斥反应和肾毒性反应的发生。 【关键词】 肾移植 他克莫司 血药浓度 不良反应 他克莫司（普乐可复，tacrolimus FK506）是由日本学者于1985年从筑波山放线菌sterptomyces tsukubaensis中提取的大环内酯类抗生素,可与淋巴细胞内FK506结合蛋白（FKBP）结合形成FKBP复合物,从而抑制抗宿主反应和迟发性变态反应,肝脏毒性小,临床上广泛应用于器官移植的抗排斥反应,尤其是肝肾移植。 由于该药具有肾毒性及神经毒性不良反应,且和用药剂量呈相关性,临床上通过降低剂量改善症状。由于用药剂量较小,有效血药浓度范围窄,

3、血药浓度稍高,易出现毒副作用,稍低则出现排斥反应。此外影响细胞色素P450中介的药物相互作用以及患者个体药动学的差异1,2,都决定了对FK506稳定谷浓度进行治疗药物监测是十分必要的。 临床上联合使用多种免疫移植药,例如FK506+MMF（霉酚酸酯）+Pred（泼尼松）三联免疫抑制治疗方案,且经常合并使用抗高血压药和利尿剂,因此需要确定其他药物对于FK506药物代谢及疗效的影响,从而实施个体化给药。 1 资料与方法 1.1 病例资料 患者肾移植后使用FK506+Pred+MMF（骁悉）三联疗法,空腹服用。患者资料见表1。表1 肾移植术后服用FK506的患者资料 1.2 测定方法 所有采集标本均

4、在24 h内用微粒子免疫分析仪（MEIA;Abbott aboratories,diagnostics Division,USA）及进口FK506单克隆抗体试剂盒（批号：1255M100）进行FK506全血浓度测定。采血时间均为早上800服药前30 min,抽静脉血2 ml,置于抗凝管中,于940开始测定。同时患者的血、尿常规及肝、肾功能亦需测定。 1.3 统计学方法 所有资料为计量资料,以均数±标准差表示,均数之间相互比较应用t检验。所有数据采用SPSS 13.0统计软件分析。P0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 他克莫司血药浓度影响因素 将56例患者按照性别、年龄、体

5、重、身高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）是否正常分组,计算相应组别的他克莫司平均剂量及血药浓度,结果见表2。表2 不同因素对他克莫司剂量及血药浓度的影响 注：同一因素组间比较，*P0.05 由表2可见,男性与女性用药剂量差异有统计学意义，女性他克莫司剂量大于男性的剂量；不同年龄组他克莫司剂量有显著性差异,> 55岁组剂量较低；体重、身高对他克莫司剂量亦有显著性影响；各组他克莫司血药浓度无显著性差异。 2.2 他克莫司治疗浓度的确定与不良反应的相关性 回顾性分析患者肾移植后各个时期的血药浓度和生化指标,将患者术后各个时段分为三组,即肾中毒组排斥反应组和正常组。肾中毒与排斥反应的判断标准

6、如下：（1）急性排斥反应:尿量骤减、发热、移植区肿胀、压痛,24 h内血清肌酐升高,肌酐清除率（Ccr）小于（41.8±23.3）ml/（min·70 kg）,无尿路梗阻及脱水等其他原因。（2）肾中毒:血肌酐下降停滞或缓慢升高,但尿量无明显减少,排除血管栓塞尿路梗阻和急性排斥反应等其他原因。FK506减量后血肌酐很快下降。各组FK506全血浓度比较见表3。FK506全血浓度与肾中毒的关系见表4。FK506全血浓度与排斥反应的关系见表5。表3 各组FK506全血浓度比较表4 FK506全血浓度与肾中毒的关系监测结果显示,肾移植术后患者服用FK506全血浓度适宜范围术后1个月内

7、为914 ng/ml（中毒率1.27%,排斥率0）,23个月内为812 ng/ml（中毒率1.23%,排斥率0）,46个月内为610 ng/ml（中毒率0,排斥率0）,712个月内为46 ng/ml（中毒率0,排斥率0）。 临床上FK506的常见不良反应有脱发、震颤、高脂血症、高血压（可为原发性的）、高钾血症及血糖升高3,4。肾移植术后早期大剂量激素冲击治疗,使糖代谢异常发生率非常高,超过60%,但随着免疫抑制药物用量的减少,多数患者会逐渐恢复。表5 FK506全血浓度与排斥反应的关系经随访调查发现,术后发生排斥反应3例,药物肝毒性2例,血糖升高10例。经减药治疗后仍有4例需用胰岛素控制血糖。

8、术后发生感染5例。 3 讨论 由于FK506的免疫抑制效果良好,且肝毒性较小,许多移植中心将其作为肝移植后首选的免疫抑制药物。但是他克莫司的毒性与血药浓度密切相关5。其有效剂量和中毒剂量之间的安全范围较窄,因此探讨FK506使用剂量与其血中浓度的关系可以帮助更合理、更安全地使用FK506,以减少不良反应及浓度的测定次数,降低费用。 性别、年龄、体重、身高对他克莫司剂量有影响,在临床给药时应考虑上述因素,调整给药剂量。ALT对他克莫司剂量及血药浓度影响不大,因此不能通过ALT判断肝脏对他克莫司代谢能力强弱。 由表1可知,肾移植术患者Ccr为（41.8±23.3）ml/（min·

9、;70 kg）,低于正常人的100120ml/（min·70 kg）,说明其肾功能未恢复到正常人水平,不适宜采用正常人参考值作为疗效指标。笔者采用患者平均Ccr作为疗效指标,大于平均值即为有效,参照中点效应分析法计算效应比。将效应比与平均Ccr相结合,分析他克莫司治疗浓度,结果令人满意。【参考文献】 1 Zheng H,Zeevi A,Schuetz E,et al.Tacrolimus dosing in adult lung transplant patients is related to cytochrome P4503A5 gene polymorphism.J Clin

10、Pharmacol,2004,44（2）:135-140.2 Tsuchiya N,Satoh S,Tada H,et al.Influence of CYP3A5 and MDR1（ABCB1） polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in renal transplant recipients.Transplantation,2004,78（8）:1182-1187.3 Shapiro R,Scantlebury V,Jordan ML,et al.Posttransplant diabetes in pediatric recipients on tacrolimus.Transplantation,1999,67（5）:771.4 李馨,李涛,唐恺.他克莫司中毒诱发药物性糖尿病.药物不良反应杂志,2004,6（1）:44.5 Laskow DA,Vincenti F,Neylan JK,et al.An open-label,concentration-ranging