NEJM综述：缺铁性贫血

1、铁缺乏和缺铁性贫血是临床常见病。尽管缺铁性贫血的发病率近年来有所下降,铁缺乏仍是全世界导致贫血的首位原因，无论在低收入国家还是发达国家，缺铁性贫血对幼儿和绝经前妇女的生命均有实质影响。铁对人体的生物学功能至关重要，包括呼吸作用、能量的产生、DNA合成和细胞增殖。人体每天仅从外界吸收 1-2 mg的铁，大多数铁由巨噬细胞吞噬衰老红细胞提供。 调节机体对铁的吸收和排泄来维持铁含量在正常范围，防止体内铁缺乏及铁过多。铁调素通过铁缺乏是指机体内铁含量下降，尤其是储存铁的下降， 而红细胞内铁含量正常。 而缺铁性贫血则是铁缺乏更严重的状态，红细胞呈小细胞低色素性表现。铁限制性红细胞生成是指无论储铁是否充足

2、，铁向红细胞前体细胞的递送受损。在慢性炎症性贫血的病例， 如自身免疫性疾病、肿瘤、感染、慢性肾脏疾病，储铁可能正常甚至升高。功能性铁缺乏是一种缺铁性红细胞生成状态，储铁的动员不足而需要增加。此综述对成人铁缺乏和缺铁性贫血在铁代谢状态、病因及病理生理特点和治疗方面的进展进行了回顾。全球性的健康问题20亿187个国家1990年至2010年间疾病负担的数据证实铁缺乏影响了全世界超过人，针对有危险因素的患者进行的贫血负担调查也证实了缺铁性贫血是贫血的首要原因。防工程已在全球显著降低了缺铁性贫血的发病率。全世界铁缺乏的估计患病率是缺铁性贫血的2倍。40%，有月经史的女性为已报道的营养强化不足所致铁缺乏的

3、患病率在学龄前儿童约 30%，孕妇38%。这些比率反映了膳食铁生理性需要量在特定生命阶段是增加的，且因性 别而异。在发展中国家，铁缺乏及缺铁性贫血通常由膳食铁摄入不足、肠道蠕虫定植引起的失血导致。而在发达国家，特定的饮食习惯和病理情况（如慢性失血、吸收不良）是最常见的原因。铁缺乏状态下铁稳态的调节铁摄取的机制严格基于以铁调素为中心的稳态控制。铁调素主要合成于肝脏，作为一种急性期反应物从细胞内输送铁， 以适应血浆铁水平的波动。 铁调素在循环及组织内高铁水平、患 者有全身感染或炎症时表达增加，在红细胞生成增多、铁缺乏、骨髓、肝脏等组织释放缺氧 信号时产生减少。铁调素水平的升高由炎症因子 一特别是I

4、L-6 诱导，铁缺乏时，铁调素转录受抑。此适应机制促进了铁吸收（图1 ）及体内储存铁的释放。 肠道铁吸收随低氧诱导因子2a （ HIF-2a）的激活而增加。铁储量水平决定了其吸收速率,而铁缺乏的发生是对失血或铁吸收不足的代偿。肝细胞长期储铁，对铁的释放较巨噬细胞更慢。DWTlerocyteIFPWIlFe b Erythropoi皿也ERFE?tTMPRSSejiEiythrob lists込"FeHeartAll organs'I Fe-I'Fe,.ITN'- Hep atocyte - 花BWP6J1SkeletJ imusde*FeApotrinfern

5、n Fe4 一FPNEPOKidneyRed cehSpleenmacro phdgE图1.铁循环一铁缺乏适应机制EPO增多以维铁缺乏的适应机制以铁调素抑制及贫血后所致的组织缺氧为中心。肾脏产生 持缺氧诱导因子2a (HIF-2a)水平，缺铁条件下，EPO的增加刺激低色素性小细胞生成。HIF-2a 增巨噬细胞破坏衰老红细胞并重吸收铁。红细胞生成的增多抑制了铁调素的产生。加了肠上皮细胞顶端二价金属离子转运体1 ( DMT1 )的表达，以增加膳食铁从管腔吸收入 肠上皮细胞。因铁调素处于低水平，转铁蛋白( FPN )已不再被分解，通过肠上皮细胞基底膜和动员巨噬细胞的储存将铁转运至血液循环。一旦储存铁

6、耗竭，即使管腔对铁的吸收增加,循环铁量将减少。肝内铁含量降低触发了运铁蛋白(不与铁结合时称去铁蛋白) 合成的增加,进一步降低与铁结合的转铁蛋白含量。因此，所有细胞和器官的转铁蛋白受体介导的铁吸收 减少。缺铁性贫血的病因生建性®IL,生长迅速（青春期,经咻血，妊娠，献血赏育、莒养失调、膳食习惯（如素倉主又者、乏铁性枚食导致的ffi入不足删性吸妝«少胃切除术，十二撕腭倉殆术，肥胖外科手札 曲门4?tta感染，乳糜馮SS性胃炎，炎症性肠病如瀑病性结肠炎、克罗恩倆）I慢性失血胃肠遒：营灸，K烂性胃炎，消化性潢疡憩窒炎，良性肿S, B梶-炎症性肠病，血管发肓不良，痔疮，肉虫®

7、;卑，不明来源的失血月经S过梦，血S內濬血（如阵发性睡眠性血红蛋白尿，目島免疫性溶血性赏血,行军性血虹蛋e尿，心瓣麒S损，徽血管病性谕血性赞血出血性毛细血管扩张症I 1511血吸虫病，盂芥森症彳噗群药翔朕性W皮匪激素，水杨酸类药辆，NSA1DS,质子泵抑制剂遗传性進泊性缺铁性赏血钱限制性红姗&生威促红细胞生成药物的鏡用,删病性夷血，憬性肾脏病賛血难治性缺铁性贫血系统的铁稳态机制的阐明使得一种罕见的常染色体隐性疾病 被认识。IRIDA由TMPRSS6 突变导致，该基因编码 制激活铁调素的信号通路。难治性缺铁性贫血（IRIDA）2型跨膜丝氨酸蛋白酶，作用为抑TMP RSS6功能缺失的突变导

8、致铁调素的高表达，从而阻断铁的肠道吸收。该病的典型表现为显著的小红细胞，转铁蛋白饱和度极低， 铁蛋白正常或较低但铁调素处于高水平，诊断需进行 TMPRSS6测序。虽然IRIDA在缺铁性贫血中所占比例小于1%，但对临床医生来讲认识它非常重要，因其阐明了在机体对铁剂的反应中铁调素抑制的重要性, 并提示了铁缺乏的遗传易感性。大多数情况下铁抵抗是由于胃肠道疾病，部分或全部胃切除术或任何绕过十二指肠的外科手 术均可导致口服铁抵抗。 肥胖外科手术将消化过程中铁吸收活跃的部分进行了切除并使胃酸增加，是新发现的一种可导致铁缺乏原因。幽门螺杆菌可与宿主竞争可利用铁，减少维生素C的利用度，其感染减少了铁的吸收。据

9、估计全世界约半数人感染幽门螺杆菌，临床医生 应当意识到感染的可能性并对其进行治疗，以根除此种铁抵抗的缺铁性贫血。此外，有研究表明谷蛋白过敏或与难治性缺铁性贫血相关。免疫性萎缩性胃炎也能导致该病, 但较罕见。炎症性肠病患者的贫血可能由铁抵抗导致，但此种贫血常由多因素造成，如铁、 叶酸及维生素 B12的缺乏合并炎症及药物的副作用。临床表现缺铁性贫血发展缓慢，多无明显症状，常常漏诊。虚弱、乏力、注意力难以集中、工作效率 低均为非特异性症状，由组织器官氧供不足及含铁酶活性下降所致。组织缺铁的征象不易察觉且可能对铁剂治疗无反应。曾有铁缺乏降低儿童认知能力以延缓精神和运动发育的报道。孕期严重的缺铁性贫血与

10、不足月产、新生儿低体重风险增加有关，同时也与新生儿与产妇死亡率增加有关。铁缺乏可能增加感染倾向、促进心衰的发生及导致不宁腿综合征。铁状态测定传统的测定铁状态的实验室检测方法已经非常完善。血清铁蛋白水平是鉴别铁缺乏最敏感和特异的指标，小于 30卩g/L提示铁缺乏，缺铁性贫血患者水平更低。转铁蛋白饱和度低于 16%表明铁含量不足以维持正常的红细胞生成。在确定铁状态时，综合考虑各项指标而非 依赖单项检测非常重要。cutoff值）显著增高可确定缺炎症状态下缺铁性贫血的诊断具有挑战性，铁蛋白的临界值（铁性贫血合并炎症，同时也可用于贫血合并其他状态（如心力衰竭、慢性肾脏病）的诊断。骨髓铁染色评估铁储存量也

11、可作为一种选择,但不常用。目前尚无测定铁调素水平的可靠指标。治疗 注意事项和一般准则因其可能改缺铁性贫血的患者应该补充铁剂。有新的数据表明未吸收的铁可能对患者有害,变肠道菌群，使肠道病原体集聚。有少数研究表明静脉铁剂疗法也有研究表明口服铁剂的补在铁缺乏尚未发展为缺铁性贫血前进行治疗的益处尚不肯定。充可改善育龄期女性的身体状态，但此类研究纳入的受试者有限并有显著的异质性。 每单位的浓缩可改善铁蛋白处于铁缺乏水平但尚未发生贫血女性的疲乏症状。患有严重缺铁性贫血致心血管疾病如心衰或心绞痛的患者应进行红细胞输注, 红细胞可提供约 200 mg铁，故这一方法可迅速纠正低氧及铁缺乏。口服铁治疗口服铁治疗病

12、情稳定的患者方便、花费少且有效。众多制剂中，硫酸铁最常用，需分次给药, 加用维生素 C有助吸收。低水平铁调素的缺铁贫患者可保证有效的铁吸收和血红蛋白水平3-6个月。的迅速恢复；恢复铁储存、达到正常血清铁蛋白水平需口服铁剂的长期应用受制于其副反应，包括恶心、呕吐、便秘和口中有金属味，尽管均不严重，但常见且困扰患者。治疗失败的原因包括提前终止治疗、 患者依从性差及治疗抵抗。对难治性反应，针对性的治疗措施如根除幽门螺杆菌感染、乳糜泻患者无谷蛋白饮食或能恢复对铁的吸收能力。但目前尚无已知的标记oral iron challenge Test)未口服铁剂早期治疗反应的评估可能有助慢性病性缺铁贫患者的治疗

13、。物可预测患者是否对口服铁剂治疗有反应，口服铁负荷试验（ 经广泛验证故极少使用。 一项探索性研究表明， 测定血清铁调素水平有助确定患者是否对口 服铁剂治疗可能有反应，然而铁调素的检测临床并不常用。肠外铁剂补充治疗高分子量右旋糖酐铁存在过敏反应的可能性,限制了静脉补铁的指征，新获批铁剂配方更安 因此较口服铁剂的补充能更有效、全。由于静脉铁剂的使用不存在吸收上的问题，加血红蛋白水平；此外，患者所需剂量可单次给药，所需剂量的计算公示如下：体重（迅速地增kg)。胃肠外X2.3 A红蛋白需要量（目标血红蛋白水平-患者血红蛋白水平）+ 500-100 mg 补铁治疗花费高，但需此治疗的住院和门诊患者显著增

14、加。静脉补铁也是不错的遗传性IRIDA及铁吸收不良的患者可能需要静脉补铁，需迅速提高血红蛋白水平、遗传性 出血性毛细血管扩张症或慢性失血导致的缺铁贫口服铁剂无法控制时， 选择。 活动性炎症性肠病也是静脉补铁的指征，口服补铁可能不仅无效，反而会加重局部 炎症。接受透析并使用促红细胞生成药的慢性肾病贫血患者，静脉补铁是基本治疗， 对于未行透析的患者，静脉补充铁剂可能延缓甚至避免使用这些药物。促红细胞生成药可选择性地应用于低危型骨髓增生异常综合征或接受放疗的癌症患者,这些患者合并贫血时，铁剂补充的受一项纳入铁缺乏合并慢性有学者考虑到静脉补铁的长限可导致促红细胞生成药治疗无效，故静脉补铁适用于铁调素水平高导致的口服铁抵抗的 贫血。孕早期静脉补铁缺乏安全性数据，应禁止。除上述情况外，肠外铁剂补充治疗应用方面的研究是有局限性的。心衰患者的多中心欧洲临床试验表明，静脉补铁的应用使患者一般情况好转，还有研究表明,一年的治疗与住院风险下降相关。然而仍需更大规模和长期的研究来评估心衰患者铁剂补充 的真正意义。静脉补铁的短期副反应包括恶心、呕吐、皮肤瘙痒、潮红