糖尿病二甲双胍的治疗

1、临床药理学学号：0825700008二甲双胍治疗糖尿病（XX 08级临床3班 成都）【摘要】二甲双胍可通过减少肝脏葡萄糖输出,提高胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗等作用降低血糖。目前,美国糖尿病联合会和欧洲糖尿病研究学会达成共识,认为二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药并贯穿治疗始终。从另外一方面，二甲双胍能改善糖脂代谢,改善胰岛素抵抗,减轻体质量,对心血管有良好的保护作用,是众多口服降糖药物中的一线用药,是一线治疗的最佳选择。近年来对二甲双胍降糖作用以外的临床应用研究不断深入,已被应用于多囊卵巢综合征,非酒精性脂肪性肝病等多种疾病的治疗。二甲双胍最常见的不良反应为胃肠道反应,乳酸酸中毒则非常罕见

2、,故能安全地用于糖尿病前期与糖尿病的治疗。【关键字】糖尿病；二甲双胍 ；临床应用；副作用【Abstract】Metformin can increase the sensitivity of insulin and ameliorate the insulin resistance through decreasing the output of hepatic glycogen1 American Diabetes Association and European Association for the Study of Diabetes have reached the consensus

3、 that Metformin is the first-line drug in the treatment of diabetes and should be app lied during the whole course. On the other hand, Metformin can improve glycometabolism and lipidmetabolism, ameliorate insulin resistance, reduce bodyweight, and has protective effects on cardiovascular system1Metf

4、ormin is usually the first-line medication used for treatment of type 2 diabetes mellitus. In recent years, the researches on the clinical application of metformin is not only limited to its role as one of oral hypoglycemic agent, but also the application of the therapy of other diseases , such as p

5、olycystic ovarian syndrome, nonalcoholic fatty liver disease and so on. In the near future, more and more studies will be performed1. The most common adverse reactions 共7页，第1页of metformin is the gastrointestinal reactions, and lactic acidosis is very rare, as a result, it could be usedin pre-diabete

6、s and diabetes treatment safely.【Keywords】Diabetes; Metformin; clinical application; side effects前言糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000万人。到2025年，中国患者预计可达5000万以上。糖尿病是由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰岛素分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。1而二甲双胍的临床作用包括控制血糖和糖尿病的危险因素,阻断

7、糖耐量减低或空腹血糖受损,调整糖尿病体质,治疗代谢综合征,改善胰岛素抵抗并治疗胰岛素抵抗相关疾病及多囊卵巢综合征等;还可通过抗蛋白质糖化、抗血小板、抗自由基、抗血管内皮慢性炎症等作用防治糖尿病慢性血管并发症。对慢性心力衰竭可能有益,且不良反应较少。二甲双胍临床适应证有所扩大,可安全地用于糖尿病及其并发症的防治2。正文 双胍类药的应用源于上世纪50年代,当时首例药物苯乙双胍(Phenformin) 又称降糖灵、苯乙福明,但苯乙双胍服后可使血乳酸水平升高27 %52. 2 % ,成为在国外被淘汰的原因。1985 年7 月由澳大利亚Alphaphar 公司研制的二甲双胍(Metformin) 上市,

8、广泛应于内分泌临床,被推荐于肥胖和超重的糖尿病者一线用药,在有些国家尚推荐用于非肥胖者的首选药,此外,美国近期被批准用于儿童 共7页，第2页和青少年糖尿病者应用3，且美国糖尿病防治计划(DPP) 结果证实,二甲双胍干预治疗3 年可使糖尿病发病率降低31 %4 。二甲双胍作用于糖尿病的治疗可以一句话形容，那就是“强力降糖,胖者尤佳,鹤立鸡群，不增加体重”，具体作用机制归纳如下：（1） 二甲双胍对AMP激活蛋白激酶(AMPK)信号转导系统使减少胆固醇合成，减少糖原合成和糖异生,促进糖氧化，减少蛋白合成，促进糖摄取和氧化利用。（2）二甲双胍改善胰岛素抵抗，其主要通过提高肌肉、肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶

9、的活性,促进糖原合成。在脂肪组织,二甲双胍可促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用,通过减少脂毒性间接改善胰岛素抵抗。（3）二甲双胍对血管有保护作用：减轻高胰岛素血症,降低血糖; 改善心肌舒张功能; 降低血清TC、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-c)水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平; 降低氧化应激; 降低血浆纤溶酶原激活物抑制物( Plasminogen activator inhibitor-1,PA I-1)活性; 增加组织型纤溶酶原激活物( Tissue plasminogen activator , tPA)活性; 降低血管性血友病因子( vWF)水平; 抑制血小板的黏附和

10、聚集;预防体质量增加; 改善血管舒张功能,对血管内皮和(或)血管平滑肌细胞可能有直接作用5。不良反应胃肠道反应 在二甲双胍用药初期，尤其是空腹服药，约有1020的患者会出现胃肠道不适反应，包括恶心、呕吐、食欲减退、口中有金属异味、大便稀薄及腹泻等，这是因为普通剂型的二甲双胍在胃内立即溶解后，高浓度的盐酸二甲双胍粘附在消化道黏膜上引起的刺激所导致的。服药后一定时间内可能会出 共7页，第3页现严重腹泻，为水样便，可给予氧氟沙星治疗后症状未缓解，如症状并不突出,继续服用或改为餐后即服,症状可逐渐自行缓解乃至消失 6 。过敏反应 发生率较低，且一般反应轻微，局部变现为粉红色条状丘疹。且较多为动物来源的

11、胰岛素所致，全身性过敏反应有荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜、偶可出现过敏性休克7 8。减少钙吸收 长期服用二甲双胍可能抑制钙的吸收,因维生素B12的吸收依赖于钙吸收,故可能导致维生素B12及钙的缺乏,但对叶酸没有影响。长期服用二甲双胍者可适当补充钙与维生素B12 5。肾功能损害 二甲双胍主要从小肠吸收,在血中较稳定,不与血浆蛋白结合，即二甲双胍几乎以原形从尿中排出,从血中清除较快,12 小时可清除90 %。其肾脏清除率超过肾小球滤过率,表明是从肾近曲小管分泌。二甲双胍本身不损害肾脏,但当其用于慢性肾病肾功能减退的患者时,排泌受阻,可能会在体内蓄积致乳酸性酸中毒, 且非甾体类抗炎药物和血管转换酶抑

12、制剂可增加肾脏病患者使用二甲双胍治疗时发生乳酸性酸中毒的危险性,不过这仅见个例报道9。转氨酶升高 一般认为糖尿病合并NAFLD 转氨酶在正常高限23 倍以下时使用二甲双胍是较安全的，故术前使用二甲双胍仍需谨慎,宜术前48 h 撤除二甲双胍,待术后患者的临床情况恢复后再继续使用10。低血糖反应 为胰岛素最常见的不良反应，多因未按时进食、运动过多或胰岛素剂量过大而引起。二甲双胍单独使用不会导致低血糖，但是和胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用可增加低血糖的危险性。临床上出现饥饿感、出汗、头晕、心 共7页，第4页悸、烦躁、震颤等症状，甚至出现惊厥和昏迷11 12。乳酸酸中毒 为降低乳酸酸中毒的发生率,在血

13、糖控制不理想,出现糖尿病酮症、长期禁食、重症感染、酗酒、肝功能不全及组织缺氧等情况下需避免应用二甲双胍。同时,用非类固醇类抗炎药,利尿剂会增加二甲双胍发生乳酸酸中毒的风险,尤其是近期联合使用H22拮抗剂(如西米替丁)的患者。临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒等。病人服药过程中如出现血乳酸增高>3mmol/L，尿酮体、血肌酐> 120mmol/L者忌用，尿酮阳性应立即停药。如病人出现心绞痛，心肌梗塞，间歇性跛行，以及败血症，心、肺和肝、肾功能恶化时均应停药，及时改用其它降糖药或用胰岛素13。综上所述的皆是理论的见解，可根

14、据美国斯坦福大学S.R.Salpeter等人几日发表的一篇综述显示，二甲双胍与安慰剂或其他降糖药物相比，并不增加糖尿病患者的乳酸酸中毒风险14。耐受性 研究表明，对于从未接受药物治疗的2型糖尿病患者，无论是西格列汀和二甲双胍固定剂量联合或单药联合治疗均能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）。给予格列齐特联合二甲双胍治疗12周，HbA1c(8.53vs.7.46) FPG(182.83vs.111.08)和PPG(261.68vs.165.25) 显著降低的同时血脂水平也得到改善，低密度脂蛋白、甘油三酯及总胆固醇均显著降低(p<0.001)，患者耐受性良好。由此可见，二甲双胍的耐受性较好，能

15、够较好的治愈糖尿病15。从1957年首次在临床应用,到目前在2型糖尿病治疗中一线用药地位的巩固及确定,二甲双胍走过了辉煌的50年,虽几经沉浮起落,但日益增多的循证医学证 共7页，第5页据又巩固了它在国际糖尿病权威指南中的地位,二甲双胍不但可降低血糖，而且还具有不增加体重、不引起低血糖、改善血脂状况、抑制血栓形成、改善心血管预后、方便与其他降糖药联用等优点,且副作用较少，用药时应当掌握“小剂量开始，缓慢加量”的原则，选择长效剂型有助于预防胃肠不适。应当引起注意的是，该药的一些禁忌证，特别是肾功能不全时，为了避免药物蓄积，用药时应当监测肾功能或终止用药。总之,二甲双胍被作为从最早期治疗直到以后作为

16、其它药物治疗的基础用药,奠定了二甲双胍在糖尿病治疗中的基石地位,其有效降糖外的作用和机制仍有待于进一步深入研究。参考文献：1罗建东，肖顺汉.治疗糖尿病药物的临床应用.临床药理学.北京：科学出版社.2008,3:207.2 吴琳华,刘红梅,赵红光,等. 盐酸二甲双胍缓释片的生物等效性评价J . 中国药学杂志,2006 ,414 (3) :214.3 陈欢欢. 二甲双胍50年进程. 国际内科学杂志,2008,10, 35(10).4 Knowler WC ,Barrett2Connor E ,Fowler SE ,et al . Reduction in the inci2 dence of ty

17、pe 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl JMed ,2002 ,346 :3932403.5 衡先培, 杨柳清, 翁苓, 谢瑜, 李秀钧. 二甲双胍的临床应用. 国际内分泌代谢杂志, 2006, 5, 26 (3).6王志. 合理应用常用降糖药二甲双胍. 中国医药报,2010,11,30.7 徐邦奎,王国华,李显文. 二甲双胍致低血糖一例报告, 遵义医学院学报, 2005 , 4, 28 (2).8 孙瑞菊, 鞠法红. 二甲双胍致过敏反应 J . 实用医技杂志,2004, 11( 5) : 582. 9 刘丹,傅祖植.二甲双胍临床应用中的几个问题. 中华糖尿病杂志,2005,13(2):149.10 邵来堂. 盐酸二甲双胍致谷丙转氨酶异常升高 J . 江苏药学与临床, 2004, 12 : 82. 共7页，第6页 11 李萍, 冯平. 二甲双胍致低血糖昏迷1例 J . 中国药