注射用奥扎格雷钠工艺20mg

1、题 目注射用奥扎格雷钠(20mg)工艺规程编号STP-MA-GY-015-02制定人制定日期 年 月 日批准人批准日期年 月 日审核人审核日期年 月 日版本状态第2版生效日期年 月 日变更内容颁发部门生产技术部制定人制定日期 年 月 日批准人批准日期 年 月 日审核人审核日期年 月 日复制份数4份生效日期年 月 日分发部门行政管理部、质量保证部、粉针制剂车间目 录1、产品概述22、批准文号23、处方与依据24、生产工艺流程图和生产环境洁净区划分25、操作过程及工艺条件46、环境卫生和工艺卫生 .87、纯化水和注射用水的质量标准 108、原辅料的质量标准及检查方法 109、中间体质量标准及检查方

2、法 1010、包装材料质量标准及检查方法1011、成品质量标准及检查方法 1112、原辅料消耗定额、经济技术指标、物料平衡及计算公式 1113、设备一览表及主要设备生产能力1214、技术安全和劳动保护1315、劳动组织及岗位定员、生产定额131.产品概述1.1产品名称：1.1.1产品名称：注射用奥扎格雷钠1.1.2汉语拼音：Zhusheyong Aozhageleina1.1.3英文名：Ozagrel Sodium for Injection1.2剂型：注射剂（无菌冻干品）1.3性状：本品为白色或类白色疏松块状物。1.4适应症：适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。 1.5用法用

3、量：成人一次80mg,一天2次，溶于500ml生理盐水或5%葡萄糖溶液中，静脉滴注，2周为一疗程。 1.6规格： 20mg（以奥扎格雷钠C13H11N2NaO2计）1.7有效期：二年 1.8贮藏条件：遮光，密闭保存。2.批准文号：国药准字H200567173.处方和处方依据:3.1处方：奥扎格雷 182.4g （折干折纯） 氢氧化钠 35g 甘露醇 800g 枸掾酸 2.0g0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量 注射用水 加至 20000ml 制成 10000支 3.2处方依据：国家食品药品监督管理局标准注射用奥扎格雷钠项下规定4. 生产工艺流程图和生产环境洁净区划提示

4、说明： 局部百级区 万级区 十万级区 一般区 关键控制点 为物料需要进行供应商质量审计辅料原料称 量配 制除菌过滤灭菌、清洗西林瓶灌 装灭菌、清洗胶塞半加塞冻 干压 塞 干燥、清洗铝盖轧 盖目 检标签贴 签包材说明书包 装检 验成品入库 关键控制点控制项目：工序质量控制点质量控制项目频 次制水纯化水电导率1次/2小时酸碱度1次/2小时全 检1次/周注射用水电导率在线监控pH值1次/2小时中国药典全项1次/周配制混合后pH值1次/班滤后药液溶液的颜色1次/班可见异物有关物质含 量洗瓶过滤后注射用水可见异物随时/班清洗后西林瓶清洁度随时/班干燥、灭菌温度 网带速度随时/班灌装灭菌后西林瓶可见异物1

5、次/班灌装后半成品装 量随时/班可见异物加塞率冻干冻干过程温 度 、时 间2小时/班轧盖轧盖过程铝盖圆整性、轧盖紧密闭度、外观随时/台包装在线包装品异物检查随时/班贴标内容、字迹随时/班装盒数量、说明书、标签随时/班标签内容、数量、使用记录每 批装箱数量、装箱单、印刷内容每 箱5、操作过程及工艺条件5.1 核对原、辅料品名、规格、批准文号与生产品种要求一致。5.2 称量：5.2.1按照处方及生产指令称量奥扎格雷、氢氧化钠、枸掾酸、甘露醇(奥扎格雷、氢氧化钠必须根据其含量折纯)。放于不锈钢桶内，标明品名、批号、数量。5.2.2 计算与称量应要双人复核，即一人操作，一人复核,并且工艺技术员现场监督

6、,称量完毕后，要立即封闭原辅料。5.2.3本区为万级洁净区。5.3 配液：5.3.1将称量好的奥扎格雷、氢氧化钠、枸掾酸，加入总体70%注射用水适量，加热，搅拌使其全部溶解。5.3.2再加入4%（W/V）甘露醇，搅拌均匀。5.3.3用0.1mol/L的盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH为8.29.2。5.3.4加入0.1%针用活性炭，补加注射用水至全量。5.3.5 80保温30分钟。5.3.6趁热用板层粗滤除炭，除碳后降温。5.3.7再用0.22m微孔滤膜除菌过滤。滤至无菌贮罐内。5.3.8填写请验单（检验项目：性状、酸碱度、溶液的颜色、可见异物、有关物、含量测定；车间控制项目：酸碱度、

7、可见异物）。5.3.9清场：配制岗位按万级洁净区清场SOP进行清场，并填写生产记录。5.4西林瓶的清洗、灭菌：5.4.1 根据生产指令单领取所用的西林瓶。5.4.2 将除去外包的西林瓶整齐的码放在冻干盘中，运至洗瓶间。5.4.3 用纯化水粗洗，然后进行注射用水和压缩空气的水、气交替冲洗。5.4.4 然后进入隧道进行灭菌（灭菌温度大于310，网带速度136mm/min，即灭菌时间12分钟）。5.5丁基胶塞的洗涤和灭菌： 5.5.1开启洗塞机，首先进行真空加料。5.5.2纯化水喷淋粗洗3分钟。5.5.3超声波离子漂洗5分钟。5.5.4注射用水精洗10分钟。5.5.5 按下硅化，设定值为10分钟。按

8、10ml/万支加入硅油量。加硅油时，应先打开硅油阀，使清洗箱排气，然后加硅油关上硅油阀，硅油加热温度为85。5.5.6注射用水冲洗3分钟。5.5.7按下蒸气灭菌真空干燥，蒸气灭菌温度为121灭菌，灭菌时间为30分钟，灭菌后，真空干燥时间为8分钟。5.5.8按下热风灭菌真空干燥，热风灭菌时间为10分钟，真空干燥时间为5分钟，烘干温度为110。5.5.9按下常压化，冷却温度为60，挂上状态标识，待用。5.6灌装：5.6.1生产前要对无菌贮罐和灌装的药液管线进行Cip、Sip，且无菌有效期为24小时。5.6.2检查已灭菌的西林瓶和丁基胶塞洁净度合格。5.6.3每半小时检测装量，装量要求4%。5.6.

9、4开机复位，排空物料管道的气体。5.6.5在操作面板建立本批生产的批号，正式进入生产工作模式。点击start,进行生产操作。5.6.6灌装过程中每小时抽查灌装精度和丁基胶塞和西林瓶洁净度，确保灌装精度控制在4。5.6.7当生产结束后，进行生产排空，关掉本次批号。进行Cip，如需要再进行Sip。5.6.8关机，清场，挂上状态标识。5.7冻干：5.7.1将灌好的药均匀装入冻干机板层，至冻结为止。预冻的温度设定为-40，2小时后打开冷阱降温，再过1.5小时后开始抽真空。5.7.2升华：真空为100ubar以下时,板层温度设定为-10，同时打开真空控制150ubar, 保持时间36小时。5.7.3解析

10、干燥：板层温度设定+40，3个小时后产品达到35以上，关真空控制，保持1小时。5.7.4预放气，在真空度0.40bar时，压塞，放气，出箱。5.7.5关机，清场，挂上状态标识。5.8轧盖：5.8.1生产前的确认：是否有前次生产清场合格证，状态标识是否符合生产要求，轧盖机及其辅助设施是否清洁，所用的容器工具是否已清洁、消毒，并在有效期之内。铝盖中间产品是否符合质量要求，确认无误后，进行生产操作。5.8.2按粉针车间轧盖岗位标准操作规程操作，随时观察扎盖情况。5.8.3将铝塑组合盖清洗干净，放入自动上盖器。5.8.4 开启上瓶和出瓶的理瓶机，打开传送带。5.8.5开机复位，建立本次生产的批号。5.

11、8.6正式进入生产状态。5.8.7重点检查轧盖的松紧度和轧口的光滑性。5.8.8关机，清场，挂上状态标识。5.9目检：5.9.1生产前的确认：是否有前次生产清场合格证，状态标识是否符合生产要求，目检台及其辅助设施是否已清洁，容器具、工具是否已清洁，确认无误后，进行生产操作。5.9.2调好每个传送带的速度，打开灯检机。5.9.3将轧盖后药品输送至目检机灯箱下方，检查是否有冻型不良、掉底、歪盖、炸瓶等不合格品，并将其捡出的不合格品送不合格品室，按规定进行销毁处理。5.9.4关机，清场，挂上状态标识。5.10贴标：5.10.1按包装指令领取所用的标签，双人核对无误后，将目检机输送过来的半成品贴标。5

12、.10.2贴标时随时检查标签规定处印上的产品批号、有效期至及标签内容的清晰度。5.10.3随时检查贴签的质量，不得有歪签、污签、破签等不合格品。5.11包装：5.11.1装盒：每6瓶连同一张说明书装1小盒。5.11.2装箱：每120小盒连同一张装箱单装为一大箱，箱口处用胶带封口。5.11.3捆扎：将大箱用捆扎机捆扎，同时填写请验单，中心化验室按成品取样方法取样，按成品项目进行检验。5.11.3.1提供大于4.5Kg的压缩空气。5.11.3.2调整设备，使之符合大箱的外形尺寸。5.11.3.3安装打包带、封箱胶带。5.11.3.4开机，封箱、喷码、捆扎。5.11.3.5重点检查整箱的完整性，封箱

13、效果和捆扎松紧度。5.11.3.6关机，清场，挂上状态标识。6.环境卫生和工艺卫生6.1.生产环境卫生6.1.1按GMP要求将生产区域划分为一般区和洁净区。6.1.2车间内部必须有足够的面积和空间，室内墙面、地面、顶棚应光滑、无缝隙、不得有颗粒物质脱落，并能耐受清洗和消毒，且通道宽敞并具有足够的照明设备。6.1.3洁净生产区设有空调设施对温度及湿度进行调节，温度为1826，相对湿度为4565，以保证药品质量；一般生产区设置了舒适性空调以改善操作工人的劳动环境。6.1.4厂房洁净、整齐、走廊、卫生间等公共场所有专人清扫。6.1.5洁净厂房内的地漏设置了可靠的液封装置，且在生产过程中液封不得打开。

14、6.1.6车间的进出口设电击杀虫灯，以防止飞虫进入。6.1.7 室内应布局合理，防止原辅料、半成品的交叉污染和混淆，并设置相应的半成品贮存室。6.1.8设备、管道、管线排列整齐并保温包扎光洁，无跑、冒、滴、漏，药物直接接触的设备表面光洁，易清洁耐腐蚀，与生产的药物不发生化学变化或吸附物料。6.1.9 设备、工具、容器按管理规范清洁、消毒并定置存放，清洁和灭菌有效期均为24小时。6.1.10空调系统根据管理规程进行初效和中效过滤器的清洗和更换。6.1.11高效过滤器当风量降到原风量70%时，进行高效的更换。6.1.12各工序应按区域卫生要求每日进行检查并记录，外观检查应无浮尘，无油渍、清洁整齐、

15、地面无积水。6.1.13清洁工具应选 用不掉纤维，不散尘埃的材料，按不同洁净区域严格划分:万级下局部百级设备用带标记的丝光抹布，墙和地面用无标记的丝光抹布；万级设备用无标记的丝光抹布，墙和地面用黄色的丝光毛巾；十万级设备用粉色丝光毛巾，十万级墙和地面用蓝色丝光毛巾。并且分别存放，清洗，各区专用,不得跨区使用，分别定置存放于清洁卫生工具间。6.1.14消毒清洁剂单月使用0.2%新洁尔灭、双月使用75%酒精等。6.1.15环境空气消毒，每班生产前用臭氧发生器通过空气净化系统对室内熏蒸3小时。且每月进行一次甲醛熏蒸。6.2工艺卫生：6.2.1操作人员定期进行体检，每一年体检一次，不得患有传染性疾病和

16、皮肤病。6.2.2生产车间内不得吸烟，吃食品，不得存放与生产无关的物品和私人杂物。6.2.3一般生产区和洁净区的工作服在材质、式样和颜色方面明显区分，不得混用。6.2.4 操作人员应具有良好的卫生习惯，按照规定要求洗手、洗澡、剪指甲、更衣，保持个人清洁卫生。6.2.5 进入生产洁净区的岗位操作人员不得化妆、不得带饰物，按规定更衣，工帽、工鞋穿戴整齐，头发不得暴露，要求佩带无菌手套， 不得裸手操作 ，且15分钟消毒一次。6.2.6操作中卫生要求：6.2.6.1不乱吐痰、拧鼻涕。6.2.6.2容器具不乱丢乱放。6.2.6.3不高声喧哗或吵闹，不得有大幅度的动作。6.2.6.4不乱串岗位。6.2.7

17、领取的物料应在外清间进行外包装拆包清洁处理，必要时采取有效消毒措施，并按规定的净化程序进入洁净室，并有明显的状态标志。6.2.8直接接触药品过的西林瓶、胶塞不得回收使用。6.2.9 进入洁净区有严格的监控和管理制度，严格控制洁净区的人数，并对经批准的非本生产区进出人员及进出时间进行登记或记录。6.2.10洁净室有定期消毒制度，并能严格执行，记录完整。6.2.11严格执行清场清洁管理制度，不得有遗留物。6.2.12使用后设备、容器、管道要按照清洗、消毒SOP进行清洁、消毒。灭菌超过放置时间均应重新对设备进行灭菌处理。6.2.13使用的消毒剂不应对设备、物料和产品等造成污染，消毒剂应定期轮换使用，

18、75%乙醇和0.2%新洁尔灭每月更换使用，一保证消毒效果。附表洁净区空气净化监测表。检测项目检测方法标准（万级）标准（十万级）测定位置测定频次温湿度温、湿度计温度1826湿度4565%温度1826湿度4565%室内2次/班压差压差计不同等级压差5Pa;与室外压差10Pa不同等级压差5Pa与室外压差10Pa室内、外2次/班风速换气次数风速仪25次15次进风口1次/季度尘挨粒子数离地面1米粒径0.5um35万个/m3粒径0.5um350万个/ m3洁净室1次/半月沉降菌落取9公分双碟露置30分钟后培养48h平均3个平均10个洁净室百级：1次/每周 万十万级：1次/半月浮游菌浮游菌检测仪100个/

19、m3500个/ m3洁净室万级：1次/每月7.纯化水、注射用水的质量标准和检验方法7.1纯化水质量标准：STP-MA-FL-002-027.2纯化水检验方法：SOP-QC-4002-027.3注射用水质量标准：STP-MA-FL-001-027.4注射用水的检验方法：SOP-QC-4001-028.原辅料质量标准：8.1奥扎格雷质量标准：STP-MA-YL-007-028.2奥扎格雷检验方法: SOP-QC-3007-028.3活性炭767型质量标准：STP-MA-FL-023-028.4 活性炭767型检验方法：SOP-QC-4023-028.5甘露醇质量标准：STP-MA-FL-017-0

20、28.6甘露醇检验方法：SOP-QC-4017-028.7枸橼酸质量标准：STP-MA-FL-022-028.8枸橼酸检查方法：SOP-QC-4022-029.注射用奥扎格雷钠中间体质量标准和检验方法9.1注射用奥扎格雷钠中间体质量标准：SOP-QA-ZP-016-029.2注射用奥扎格雷中间体检验方法：SOP-QC-5016-0210.包装材料质量标准10.1制抗生素玻璃瓶质量标准：STP-MA-BC-006-0210.3药用氯化丁基橡胶瓶塞质量标准：STP-MA-BC-005-0210.4铝塑组合盖质量标准：STP-MA-BC-008-0210.5注射用奥扎格雷钠说明书质量标准：STP-M

21、A-BC-021-0210.6注射用奥扎格雷钠标签质量标准：STP-MA-BC-022-0210.7注射用奥扎格雷钠小盒质量标准：STP-MA-BC-023-0210.8注射用奥扎格雷钠外箱质量标准：STP-MA-BC-024-0210.9打包带质量标准：STP-MA-BC-001-0210.10塑托的质量标准：STP-MA-BC-007-0211.注射用奥扎格雷钠质量标准和检验方法11.1注射用奥扎格雷钠质量标准：STP-MA-CP-016-0211.2注射用奥扎格雷钠检验方法：SOP-QC-6016-0212、原、辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡和计算方法12.1原、辅料消耗定额品 名

22、单 位理论用量（8万支） 损耗率消耗定额（8万支）备 注奥扎格雷Kg1.465%1.53氢氧化钠Kg0.285%0.294甘露醇Kg6.45%6.72枸掾酸Kg 0.0165%0.0168活性炭 g1600160西林瓶支800005%84000胶 塞个800003%82400铝 盖个800002%81600标 签张800005%84000塑 托个133331%13467小 盒个133332%13600说明书张 133331%13467大 箱个1120112合格证张1121%113胶 带米1681%170打包带米6721%67912.2经济技术指标：岗位名称收 率（%）岗位名称收 率（%） 配

23、制85%-100%目 检92%-100% 灌 装90%-100%包 装97%-100%轧 盖95%-100%总成品率：80%-110%12.3物料平衡及计算方法品 名物 料 平 衡 %品 名物 料 平 衡%药 液90%-100%说明书97%-100%西林瓶97%-100%大 箱100%胶 塞97%-100%检 封97%-100%铝 盖97%-100%垫 板97%-100%小 盒97%-100%胶 带97%-100%塑 托97%-100%打包带97%-100%标 签97%-100%物料平衡的计算方法： 实际用量+剩余量+损耗量100%理论用量13.设备一览表及主要设备生产能力设备名称规格型号单位

24、数量生产能力生产厂家 配制罐500L台1500L温州市商泰轻工有限公司除菌过滤器300台2-颇尔过滤器有限公司超声波洗瓶机HYDRA 1500 21 A台1400瓶/分伊马灭菌干燥机B.G1250FL台1400瓶/分伊马灌装机F2000台1400瓶/分伊马冻干机40m2台280000瓶爱德华轧盖机AUL400台1400瓶/分伊马胶塞清洗机KJCS-4台112000只温州亚光机械制造有限公司目检机DJ-60台460瓶/分哈中意贴签机DJ型台143m/分上海理丰封箱机YF-II台112箱/分杭州永创捆扎机MH-102A台135/道杭州永创远红外烘箱SHZ台2-哈中意铝盖清洗机LGQX台19万/次哈

25、尔滨中意制药机械厂卫生级灭菌柜XG1.DWX-0.36B台1-山东新华医疗器械厂空压机LGD-7/10-X台23.0米3/分日本神钢冷冻式干燥机F-50A台13米3/分富阳市盛大机电制造有限公司纯蒸汽发生器LQ500台1500L/h淄博华周制药设备有限公司多效蒸馏水机LD2000-5B-CC台12t/h淄博华周制药设备有限公司纯化水制备系统-套14t/h宝应华东净化设备有限公司卫生级灭菌柜XG1.DWE-0. 6B台1-山东新华医疗器械厂卫生级灭菌柜XG1.DWG-2.5B台1-山东新华医疗器械厂洗衣机XGB-15D台47kg 南京LG熊猫电器有限公司14、技术安全和劳动保护14.1生产操作人员上岗前必须进行劳动安全教育，生产时严格遵守各岗位的工艺规程并按岗位操作法操作，同时要严格注意下列事项：14.1传动设备14.1.1 机械 传动设备的传动部位设置可靠的防护装置，严防超负荷运转。14.1.2可用手触摸的传动部位，清理机器排除故障，注油等时必须停车进行。14.1.