单倍体造血干细胞移植进展-最新资料

1、单倍体造血干细胞移植进展造血干细胞移植( Hematopoietic stem celltransplantation, HSCT是临床上治疗血液病的重要手段之一。单倍体造血干细胞移植指在高分辨配型下， 供受者间编码 HLAA、 B、C、DR DQ几个位点的等位基因中至少有五个位点相合，且 有五个相合的HLA基因位点位于同一条DNA单链上，这样的造血 干细胞移植方式称为单倍体造血干细胞移植( Haploidentical Hematopoietic stem cell transplantation， haplo-HSCT)。根据孟德尔遗传定律，父母与子女之间HLA单倍体相合的概率为 100%

2、，同胞间单倍体相合的概率为50%。这一结果远高于 20%的非血缘相关全相合(Matched unrelated donor， MUD供者的概 率及 10%的同胞全相合( HLA-identical sibling donor )概率 1 ， 2 。非血缘相关全相合造血干细胞移植配型耗时长，平均约 需36月，使得部分患者在等待供者过程中疾病复发36而丧失最佳救治时机。脐血造血干细胞移植因其造血干细胞数量 少、花费高而受限于成人造血干细胞移植 7 。因此，单倍体造 血干细胞移植以其供者来源广泛，供者依从性强，耗时短 8 等 特点优于其他类型造血干细胞移植， 成为目前最具有潜力、 最适 应社会现状的

3、移植方式。 本文主要综述单倍体造血干细胞移植治 疗血液病的进展。1 单倍体造血干细胞移植供者选择符合单倍体造血干细胞移植供者条件的包括患者父母、 子女 甚至部分同胞等，如何在其中选择最优供者仍是目前研究热点。人们发现，在单倍体相合基础上，供受者间HLA不相合位点数与 移植相关死亡率、 急慢性移植物抗宿主病发生率、 生存率之间无 直接联系9，10。而Wang Y等通过对1256例接受单倍体造血 干细胞移植的患者进行随访研究，发现男性、年龄小于 30 岁的 供者有着更低的移植相关死亡率及更高的生存率。 从移植物抗宿 主病发生率角度，子女低于同胞；年轻的同胞、兄弟低于父亲及 年长的姐妹；父亲低于母亲

4、，尤其是当供者为男性时，这一差距 更加明显；非母系遗传抗原( Nonmaternal inherited antigen ， NMIA不合同胞低于父亲、母亲及非父系遗传抗原( Non paternallyinherited antigen ，NIPA)同胞11。即在面对众多潜在供者时，我们应该考虑的是供者的性别、年龄、供受者间 亲缘关系等，而非供受者间 HLA不相合位点数。2 移植前预处理的探索 干细胞采集前予以重组人粒细胞集落刺激因子( recombinant human Granulocyte Colony StimulatingFactor , rhG-CSF) 510卩g/ (kg?d

5、) 12行供者造血干细胞动 员不仅能增加供者外周血造血干细胞数量， 还能诱导供者 T 细胞 免疫耐受并促使供者体内 Th1细胞向Th2细胞极化，改变Th1/Th2 细胞比例， 从而抑制移植物抗宿主病的发生 13 。与外周血造血 干细胞相比，经G-CSF动员后的骨髓干细胞中 T细胞有着更高的免疫耐受、更易由Th1向Th2极化，其T细胞亚群、单核细胞、 树突状细胞亚群数量低于外周血造血干细胞 14。Hua ng XJ等 研究发现， 不同比例的骨髓造血干细胞与外周血造血干细胞混合 后其T细胞的免疫耐受及 Th1向Th2极化的特性得以维持15。 Dao-pei Lu 等通过对 158 例同胞全相合及

6、135 例不全相合 / 单倍 体造血干细胞移植进行随访研究发现， 两组患者经骨髓联合外周 造血干细胞移植后急慢性移植物抗宿主病发生率、 复发率、 移植 相关死亡率、无病生存率、总生存率之间无明显差异（P0.05）16 。因此， 骨髓联合外周血造血干细胞移植作为同胞不全相合 / 单倍体造血干细胞移植技术体系的一部分被广泛采用。随着移 植技术的改进，新的研究发现在亲缘不全相合造血干细胞移植 中，外周血造血干细胞移植与骨髓造血干细胞移植在患者复发 率、移植相关死亡率、 无病生存率、 总生存率之间结果相当 17 。 与骨髓造血干细胞移植相比， 外周血造血干细胞移植有着对供者 损伤小、供者更易接受、采集

7、干细胞操作更方便等优点，但究竟 外周血造血干细胞移植能否取代骨髓联合外周血造血干细胞移 植还需进一步研究。单倍体造血干细胞移植受者预处理期间需采用含强免疫抑 制剂的预处理方案，例如阿糖胞苷 +白消安 +环磷酰胺 +甲基环己 亚硝胺11以促进干细胞植入。预处理期间输注ATG能够抑制患 者体内T淋巴细胞反应，这不仅能够促进受者造血功能重建， 还 能预防早期重度急性移植物抗宿主病（ acute Graft-versus-host disease , aGVHD 18。由于 ATG的抗 T 淋巴细胞 效应持续时间仅为1015d，故在移植前输注 ATG不仅能减少 aGVHD勺发生，还不增加疾病复发率。X

8、ing-Hua Chen等通过对联合ATG的单倍体造血干细胞移植与同胞全相合造血干细胞移 植的疗效分析得知，单倍体造血干细胞移植联合使用 ATG治疗血 液病其安全性及疗效与同胞全相合造血干细胞移植结果相当1 。3 移植物抗宿主病的探讨急性移植物抗宿主病的发生主要由于干细胞植入后早期， 由 于前期感染、 放化疗、 预处理等因素使受者细胞释放大量炎症因 子所形成细胞因子风暴使供者 T细胞致敏，从而发生的针对受者 细胞的细胞毒反应19 , CD8+T细胞为其主要效应细胞20。 cGVH主要由胸腺损伤导致CD4+T细胞负性选择作用缺陷、Th2 分泌细胞因子失衡、T及B淋巴细胞失调21等因素造成，CD4

9、+T 及B淋巴细胞在其中起主要作用22。aGVHD勺诊断主要依据发 病时间、 受累器官相应症状及严重程度程度， 必要时可行受累器 官活检以协助诊断 23 。但这种基于临床表现的诊断方式不利于 aGVHD勺早期诊断及治疗。鉴于 aGVHD勺细胞因子风暴理论，目 前一系列关于细胞因子与 aGVH相关性的研究正在进行。叶芳等 研究发现，SIL-2R、IFN- 丫、TGF-B 1因子与aGVHD勺早期发生 密切相关，可作为预测异基因造血干细胞移植术后早期aGVH发生的指标24。其他如 IL-2、IL-18、IL-4、TNFR1 HGF等均于allo-HSCT后aGVHD勺发生密切相关，但多因子组合诊断

10、的敏感性及特异性均高于任一单因子诊断25 , 26。aGVHD勺治疗首选 糖皮质激素，二线治疗包括 ATG甲氨喋呤、霉酚酸酯、喷司他 丁、西罗莫司、静脉用丙种球蛋白、间充质干细胞，另外还包括 CD3 CD7 CD25 CD52 IL-2R、IL-1、TNF-a 相关单克隆抗体 25 ， 27 等。4 移植后疾病复发的防治异基因造血干细胞移植根治恶性血液病的机制不仅包括预 处理时大剂量化疗清除体内恶性肿瘤细胞， 还包括移植后的移植 物抗白血病效应(Graft-versus -leukemia , GVI)对残留肿瘤 细胞的清除。GVL与 GVHD原理类似，均为供者 T淋巴细胞对宿 主细胞的攻击，

11、因此，在增强 GVL效应的同时，往往伴随着严植 物抗宿主病的发生， 但两者之间并非正相关 28 。供者淋巴细胞 输注( Donor lymphocyte infusion ， DLI )作为一种过继免疫疗 法能增强受者体内GVL效应，从而达到预防或治疗白血病复发的 作用，其安全性及疗效已被证实 29 。如何在 DLI 过程中增强其 GVL效应的同时控制GVHD勺发生已成为目前研究重点。这些措 施包括， 以小剂量供者淋巴细胞输注起始， 逐渐增加 DLI 淋巴细 胞数量；去除CD8+T细胞的DLI30 , 31;采用G-CSF动员的供 者外周血淋巴细胞联合输注后短疗程的甲氨喋呤联合环孢素 A 免疫抑制治疗32;输入与受者KIR受体不匹配的NK细胞33 等，这些措施均能在控制 GVHDg生的基础上降低患者疾病复发 的概率，从而达到使GVHDf GVL效应分离的目的。另外EmmanuelZorn等研究发还现，CD4+CD25+FOXP3+ Treg同样能单独抑制GVH顷达到使GVHDf GVL效应分离的目的34，这一效应在与 IL-2 联用时将得以扩增。5 结语 随着移植技术体系的完善，在目前的造血干细胞移植体系 下，单倍体