急性胰腺炎的生化标志物研究进展

1、急性胰腺炎的生化标志物研究进展    【摘要】 血清淀粉酶的测定仍是诊断急性胰腺炎的最常用的生化标志物。但就诊较晚，高甘油三酯血症和慢性酒精中毒患者的血清淀粉酶的敏感性降低。尿胰蛋白酶原-2是个合适的、有较高诊断准确性的生化标志物。重症急性胰腺炎在发病48h内通过有效的评分系统可早期诊断，但新的血清生化标志物，如降钙素原和IL-6在急性胰腺炎患者入院1224h内就能早期预测。血清丙氨酸转氨酶>150 IU/L和黄疸表明患者有胆结石，需做内镜逆行胰胆管造影确诊；对病因不明的急性胰腺炎，应测定血清钙和甘油三酯浓度。   

2、【关键词】 胰腺炎；生物学标记；早期诊断     急性胰腺炎的病因在性别上有较大差异，女性病因常常是胆道结石或泥沙样结石，男性病因常见的是酗酒，医源性因素是内镜逆行胰胆管造影和药物（如硫唑嘌呤、呋塞米、水杨酸盐）。80%以上的急性胰腺炎患者，病情较轻无并发症，但近20%的患者病情严重、并发症多、病死率高。早期并发症的主要原因是全身炎症反应综合征（SIRS），其次是胰腺实质细胞损伤释放的细胞因子，而胰腺的急性水肿和坏死所致的继发感染则是后期并发症，国外的病死率仍高达10%。本文主要阐述生化标志物测定在急性胰腺炎的诊断、早期鉴别高危患者和明确病因方面的作用。

3、    1 确立诊断    急性胰腺炎表现为严重的、持续性上腹部疼痛，并向背部放射及伴有恶心、呕吐，出现典型表现常需做较多的鉴别诊断和实验室检查，才能确诊为急性胰腺炎。从胰腺腺泡分泌的3种酶淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶原可作为急性胰腺炎的生化标志物来测定，血清淀粉酶是临床实践中最常用的标志物。    1.1 淀粉酶 血清淀粉酶升高超过正常上限值的3倍，即支持急性胰腺炎的诊断，该酶活性在起病后12h内快速上升，在35天内降至正常。有19%32%的患者在入院时血清淀粉酶活性可以正常，原因之一是患者就诊较晚或伴有胰

4、腺外分泌功能不全，其次是慢性酒精中毒。高甘油三酯血症可竞争性干扰血清淀粉酶测定，并产生低于正常值的假象，使用脂质清除剂能改变它的测定值。相反的，在其他腹内炎症疾病、肾损害或巨淀粉酶血症所致的肾清除率降低的情况下，血清淀粉酶也能升高。血清淀粉酶测定作为诊断急性胰腺炎的手段，其敏感性和特异性取决于选择的阈值，以血清淀粉酶升高达1000 IU/L为标准，其特异性接近95%，但其敏感性低至61%1。    1.2 脂肪酶 与血清淀粉酶相比，血清脂肪酶活性升高能持续814天。因此，对于就诊较晚的患者其敏感性更高，胰腺脂肪酶活性高出淀粉酶4倍以上，很少受慢性胰腺功能不全的影响

5、。脂肪酶对胰腺来说没有特异性，血清脂肪酶活性在其他急腹症或肾功能不全也可以升高。高甘油三酯血症不会干扰血清脂肪酶的测定值，但呋塞米等药物能升高血清脂肪酶的活性。因此，脂肪酶的诊断价值看来比淀粉酶更好。以血清脂肪酶600 IU/L为界限值，大多数研究表明其特异性在95%以上，敏感性在55%100%之间1。    1.3 胰蛋白酶原 胰蛋白酶原被十二指肠的肠肽酶分解形成活化的蛋白酶胰蛋白酶（24 KDa）和胰蛋白酶原激活肽（TAP），胰蛋白酶原有两种主要的同工酶，即胰蛋白酶原-1和胰蛋白酶原-2。急性胰腺炎时，血中和尿中胰蛋白酶原-2在几小时内上升至较高水平，然后在3

6、日内缓慢下降2。对连续的500例急腹症患者进行尿胰蛋白酶原-2快速测定，结果表明在最后确诊的53例急性胰腺炎（包括7例重症急性胰腺炎）中有50例是尿胰蛋白酶原-2阳性，其敏感性是94%，特异性是95%3。尿胰蛋白酶原-2快速测定法（检测标准50g/L）的敏感性和特异性高于血清淀粉酶和尿淀粉酶，血清淀粉酶的界限值为300IU/L时，敏感性和特异性分别是85%和91%；尿淀粉酶的界限值为2000IU/L时，敏感性和特异性分别是83%和88%。另一项研究是在237例腹痛患者进行的，其中29例是急性胰腺炎（包括6例重症急性胰腺炎），对入院患者做尿胰蛋白酶原-2快速测定，结果表明其敏感性为93%（27/

7、29），特异性为92%（192/208）；而血清脂肪酶的敏感性和特异性分别为79%和88%4。因此，尿胰蛋白酶原-2是鉴别急性胰腺炎的最好标志物。    2 预测结局    重症急性胰腺炎可由临床标准来划分，由于炎症可波及胰周组织，甚至扩散到远处器官，以及伴有相应并发症。因此，早期预测急性胰腺炎的病变严重程度是一个重要目标，目的是为了鉴别出20%急性胰腺炎患者可能表现为重型，有利于患者早期进行胰腺休息疗法和预防性抗生素治疗，这种患者的死亡率为15%20%。早期死因是多器官功能衰竭，而胰腺感染则是患者晚期死亡的主要危险因子。 

8、   作为诊断急性胰腺炎的生化标志物血清淀粉酶和脂肪酶，不能预测病情的严重程度。早期预测急性胰腺炎严重程度的新标志物，包括胰蛋白酶原-2及其早期炎症反应介质如血清白介素-6、降钙素原、中性白细胞的弹性蛋白酶。而C反应蛋白在起病后48h内（150 mg/L为界限值）能较准确地预测急性胰腺炎的严重程度，其敏感性和特异性在80%以上5。    2.1 白介素-6 炎症介质IL-6是肝脏合成C-反应蛋白的主要诱导物之一，其血中峰值早于C-反应蛋白。Pezzili等对38例急性胰腺炎患者（15例重症患者）在入院时和入院后5日，每日测定IL-6、IL-8、

9、2微球蛋白和C-反应蛋白的血浆含量，结果表明IL-6（血中浓度2.7ng/L为界限值）检出重症急性胰腺炎的敏感性为100%以及特异性为86%6。他们还研究了80例急性腹痛患者，其中40例为急性胰腺炎（15例急性重型），用血清脂肪酶作为诊断标志物，IL-6为预测标志物，这次不同的是IL-6的界限值为3.7g/L，它检出重症急性胰腺炎的敏感性为100%，特异性为83%7。但是IL-6的血浆浓度下降很快，而且它的测定复杂，限制了它在临床实践中的应用。    2.2 降钙素原 降钙素原是一个由116个氨基酸组成的多肽，它是一个急性期反应物，曾作为SIRS和败血症的早期生化

10、标志物进行过广泛研究。Pindak等对162例急性胰腺炎患者（38例为重型）在入院后24h内测定血清降钙素原含量，结果表明它用于判定这些患者后期发生器官衰竭的敏感性是92%，特异性是84%8。这种测定血清降钙素原的方法不复杂，费用不高，但其价值如何还有待进一步研究。    2.3 中性白细胞的弹性蛋白酶 组织损伤后，中性白细胞被激活，释放降解细胞外基质的弹性蛋白酶。Ikei等对182例急性胰腺炎患者（28例为重症患者）在入院24h后，测定血清中性白细胞的弹性蛋白酶活性（界线值为300g/L），该酶鉴别轻型和重症患者的敏感性为93%9。然而，最近的研究又产生与此相反

11、的结果。    2.4 胰蛋白酶原-2 胰蛋白酶原-2可用一种基于免疫层析的简捷方法来测定，正如前述，尿胰蛋白酶原-2（参考值为50g/L）对于急性胰腺炎有较高的诊断价值。Lempinen等对150例胰腺炎患者进行胰蛋白酶原-2测定，为提高其特异性，以测定值2 mg/L为标准，结果表明其特异性保持不变即87%，但其敏感性下降为62%，大约1/3的重症急性胰腺炎被漏诊10。总之，胰蛋白酶原-2作为急性胰腺炎的诊断标志物比作为预测重症胰腺炎的标志物更有价值。    3 明确病因    在预测重症急性胰腺炎方面

12、，早期发现胆石疾病是重要的，起病后2472h内，实行ERCP检查及胆道括约肌切开取石后的并发症发生率和死亡率均降低。血清丙氨酸转氨酶（ACT）活性大于150 IU/L，预示胆源性胰腺炎，但仅有一半的胆源性胰腺炎患者表现ALT值升高11。腹部超声扫描探测胆囊结石的敏感性达到95%，但某些研究报道，它探测胆总管结石的敏感性低至50%，次于其他影像学检查方法，如磁共振胰胆管造影术（MRCP）和超声内镜（EUS）12。    急性酒精性胰腺炎是在胰腺长期的、慢性酒精损伤的基础上发生的急性酒精中毒的结果。有人提出血清脂肪酶/淀粉酶>5作为酒精性胰腺炎的诊断标准，但它的

13、敏感性低于50%13。百事通     急性胰腺炎病因的实验室筛选检查还包括空腹的血浆甘油三酯水平和血钙浓度测定，如果血浆甘油三酯浓度>11.3mmol/L，可能为发病因素。如果未能找到急性胰腺炎的其他原因，则早期和恢复期患者体内的病毒抗体流行性腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒及乙肝病毒，包括HIV感染的可能性都应考虑14。    4 小结    对于急性胰腺炎的诊断，血清淀粉酶的测定仍是最常用的生化标志物。但就诊较晚，高甘油三酯血症和慢性酒精中毒患者的血清淀粉酶的

14、敏感性降低。尿胰蛋白酶原-2是个合适的、有较高诊断准确性的生化标志物。重症急性胰腺炎在发病48h内通过有效的评分系统可早期诊断，但新的血清生化标志物，如降钙素原和IL-6在急性胰腺炎患者入院1224h内就能早期预测。血清丙氨酸转氨酶>150 IU/L和黄疸表明患者有胆结石，需做内镜逆行胰胆管造影确诊；对病因不明的急性胰腺炎，应测定血清钙和甘油三酯浓度。    【参考文献】    1 Yadav D， Agarwal N， Pitchumoni CS. A critical evaluation of laboratory tes

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