布洛芬合成绿色化进展-

1、2003年第23卷第11期,11981204有机化学Chinese J ournal of Organic ChemistryVol.11,2003No.11,11981204综述与进展布洛芬合成绿色化进展于凤丽 赵玉亮 金子林(大连理工大学精细化工国家重点实验室 大连116012摘要 对新一代消炎止痛药物布洛芬的合成方法作了论述,重点介绍了被誉为典型 清洁生产 的Boots/Hoechst Celanese (BHC方法及布洛芬合成中的绿色化进展,特别对催化剂环境友好分离回收方法和对异丁基苯乙烯手性羰化合成布洛芬的研究进展作了评述及展望.关键词 布洛芬,1 (4 异丁基苯基乙醇,对异丁基苯乙

2、烯,催化剂回收,不对称羰基化Progress on Synthesis of Ibuprofen with Green MethodologyYU,Feng Li ZHAO,Yu Liang JI N,Zi Lin(State Key Labor a tory of Fine Chemicals,Dalian University o f Technology,Dalian116012Abstract The synthetic methods for ibuprofen,an anti inflam matory drug,are introduced.Emphases are Boots/

3、 Hoechst Celanese(B HCprocess with the fa me of cleaner prodution and the recent progress on synthesis of ibuprofen with green methodology.Especially the environmentally friendly recovery of catalyst and the asymmetric carbonylation of p isobutylstyrene for preparing ibuprofen are reviewed.Keywords

4、ibuprofen,1 (4 isobutylstyreneethanol,p isobutylstyrene,recovery of catalyst,asym metric carbonyla tion布洛芬(Ibuprofe n是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物1.传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年,但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位、有一定副作用等缺点.布洛芬作为阿司匹林的替代品,其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林,而副作用却比阿司匹林小得多2.因此,自七十年代末上市以来,以其疗效高,副作用小为特点而获得迅速发展.1987年,它在全部解热镇痛消炎药物的23亿美元销售额中占18%

5、的份额.1993年上升至30%以上.目前,全世界布洛芬的总产量为8000吨左右.1 经典的布洛芬合成路线(Boots法早期的布洛芬合成路线是以异丁基苯(1为原料,经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2,再经达村缩合(Da rzens c onde nsation生成1 (4 异丁基苯基丙醛(3,最后或经氧化得布洛芬4,或是通过3的肟化反应,再经水解制得.合成反应式如图1所示.我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬.但这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大.另外,有大量无机盐产生,成品的精制也很繁杂,生产成本高,污染较严重.2 1 (4 异丁基苯基乙醇羰化法(BHC法合成布洛芬近十余年来

6、,对化学工业的 清洁生产 呼声日益高涨.期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定,尽可能满足原子经济性高、零排放的要求,以确保减少或消除对人类健康或环境的危害.由美国Hoec hst Celane se公司与Bo ots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺,被誉为这一进程中的成功典范,并因此而获得1997年度美国 总统绿色化学挑战奖 的变更合成路线奖.Received August8,2002;revised December12,2002;accepted March13,2003.教育部博士点科研基金(No.20020141004资助项目. 图1 Boots 法合成布洛芬F i

7、gure 1 Boots process for ibuprofen1992年,美国Hoechst Celanese 公司与Boots 公司联合开发实现了通过1 (4 异丁基苯基乙醇(5(IBPE的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC 法,并建成一套年产布洛芬3500吨的装置3.合成路线见图 2.图2 B HC 法合成布洛芬Figure 2 BHC process for ibuprofen其中羰化反应步采用PdCl 2(P Ph 32作催化剂,在IBPE/PdCl 2(P Ph 32=1500,反应温度130 ,CO 压力16.5MPa,I BP E 本身为溶剂或以甲乙酮(MEK为溶剂

8、的反应条件下,在10%26%的盐酸介质中反应4h,转化率高达99%,布洛芬的选择性为96%.与经典的Boots 工艺相比,BHC 工艺是一个典型的原子经济性反应,不但合成简单,原料利用率高,而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物,对环境造成的污染小.Boo ts 工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应,每步反应中的底物只有一部分进入产物,所用原料中的原子只有40.03%进入最后产品中.而BHC 工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬,其原子经济性达到77.44%.也就是说新方法可少产废物37%.如果考虑副产物乙酸的回收,BHC 合成布洛芬工艺的原子有效利用率则高达99%.表1和表2分别列出了两种方法

9、的原子经济性对比情况.3 1 (4 异丁基苯基乙醇羰化反应的近年研究进展BHC 合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点,但也存在着一个尚待进一步解决的问题,即关键步羰化反应的贵金属Pd 催化剂的分离回收和循环利用问题.为此,以寻找简便、经济的催化剂回收为核心,人们做了大量的研究工作.Mott 等5在反应完成后采用萃取手段回收钯催化剂,PdCl 2(PPh 32的回收率达81%.Jayasree 等6采用1%Pd/C固载催化剂,催化剂可循环使用4次,而没有催化活性和选择性的下降.Jang 7和lee 等8对比了几种不同的固载化Pd 催化剂,如Pd/C,Pd/Al 2O 3,Pd/Si O 2等对1 (

10、4 异丁基苯基乙醇羰基化反应的催化性能,发现蒙脱石担载的Pd 催化剂(Pd/montmorillonite催化效果最佳,并且与均相反应相比,在低压下即有生成布洛芬的良好区域选择性.1996年,She ldon 等9首次报道了以水溶性膦配体三苯基三间磺酸钠(tppts为配体的钯催化的1 (4 异丁基苯基乙醇的水/有机两相羰化反应.反应温度90 ,CO 压力15MPa,P/Pd=10,IBP E 本身为有机相,在对甲苯磺酸弱酸性下反应,IBPE 转化率为83%,布洛芬的选择性为82%.该过程反应条件温和,并且由于反应是在水/有机两相体系中进行,反应结束后,可通过简单的相分离将含产品的有机相与含催化

11、剂的水相分开并循环使用.但目前该过程的转化率与选择性尚不理想,还没有用于工业生产.1199No.11于凤丽等:布洛芬合成绿色化进展表1 Boots法合成布洛芬的原子经济性4Table1 Atom economy of boots process for i buprofen反应物分子式相对分子质量产物中被利用的分子式相对分子质量产物中未被利用的分子式相对分子质量C10H14134C10H13133H1C4H6O3102C2H327C2H3O375C2H5ONa68 0C2H5ONa68H3O19 0H3O19NH3O33 0NH3O33H4O236 33H33合计 布洛芬分子式 废物表2 B

12、HC法合成布洛芬的原子经济性4Table2 Atom economy of B HC process for ibuprofen反应物分子式相对分子质量产物中被利用的分子式相对分子质量产物中未被利用的分子式相对分子质量C10H14134C10H13133H1C4H6O3102C2H3O43C2H3O259H22H22CO28C O28合计 布洛芬分子式 废物C15H22NO4266C13H18O2206C2H4O260研究表明10,催化羰基化反应一步的活性和选择性受Bonnet等13研究了在酸性的Pd催化体系下,不同阴离子对1 (4 异丁基苯基乙醇羰基化反应的影响.结果表明, Cl-的存在,可

13、使反应有很好的异构选择性,但反应活性较低,而弱的阴离子如TsO-,CF3SO3-有较高的反应活性,但趋向于生成正构产物.最近Seayad等14报道了一种新的反应体系,用PdCl2 (PPh32/TsO H/LiCl作催化剂,甲乙酮为溶剂,反应温度115 ,CO压力5.4MPa,布洛芬的选择性大于95%,并有较高的反应活性(TOF=1200h-1.随后他们换用一种新型的钯系催化剂6在上述催化体系下,催化活性进一步提高(TOF=1315h-1,仅用很少量的催化剂和很短的反应时间(0.6h,布洛芬的选择性就高达99%15 .另外,Ueno16和Tana ka17用Rh作催化剂,在I2或KI存在下,对

14、1 (4 异丁基苯基乙醇的羰基化反应也有较好的催化活性.但这些体系对设备腐蚀性较高,并且Rh的价格昂贵,没有高效经济的催化剂回收工艺,难有工业应用前景.4 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬1200 有机化学Vol.23,2003 图3 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬F igure 3 Preparation of ibuprofen by the carbonylation of p isobutylstyrene早在1977年,就有专利报道,利用Rh(CO2Cl 2催化剂使I BS 氢甲酰化生成醛,收率为90%.在随后关于对异丁基苯乙烯氢甲酰化的报道中,以Rh,Pt 催化剂为主,产物异构醛很易

15、进一步氧化18成为布洛芬.Shi mizu 等19用Rh 2O 3/PPh 3为催化剂,醛收率为83.5%,醛进一步氧化成布洛芬的收率为84.0%.Austin 等20用一种新的Wilkinson 型铑系催化剂8,异构醛选择性高达97%.Alper 等21采用两性的Rh 催化剂9,在IBS/Rh=54,50 , 3.5MPa (CO/H 2=1/2的条件下反应3h,转化率高达100%,异构醛选择性高达100%,被认为是很有应用前景的布洛芬合成工艺 .金子林等22研究了具有温控相转移性能的水溶性膦配体OPGPP (10与Rh 的配合物催化的对异丁基苯乙烯氢甲酰化反应.在IBS/Rh=1000,P

16、/Rh=13,80 及4.0MPa (CO/H 2=1/1的条件下反应5h,对异丁基苯乙烯的转化率达99.5%,醛收率为99.0%.该反应是基于金子林等提出的 温控相转移催化 概念23,使高温时催化剂处于有机相进行均相催化反应,反应结束并降至室温后,催化剂重返水相的原理,达到催化剂与产物的有效分离 .烯烃氢酯化反应的产物是羧酸酯,比氢甲酰化反应产物醛要稳定,不易发生外消旋化.因此,对此类反应的研究已经引起人们很大的兴趣.对异丁基苯乙烯氢酯化反应主要使用Pd 催化剂.Inoue 24以Pd(OAc2 PPh 3 O Ts 作催化剂,在IBS/Pd=100,室温及2.0MPa 下反应20h,酯收率

17、为76%,b/n (异构醛/正构醛值为19.Alper 等25使用蒙脱石负载催化剂Pd(O Ac2/P Ph 3/HCl,在125 及4.0MPa 下反应24h,虽酯收率只有77%,但异构酯的选择性却高达100%.由对异丁基苯乙烯氢羧化反应可以直接合成布洛芬.该反应也主要使用Pd 催化剂,Mitsubishi 公司26最早使用PdCl 2(PPh 32/HCl 为催化剂,以甲苯作溶剂,在高压(1030MPa及120 的条件下进行氢羧化反应,对异丁基苯乙烯转化率可达100%,布洛芬选择性为89%.随后Shimizu 等27改用1,4 二氧六环作溶剂,使用上述催化剂,在较温和的条件(85 , 2.

18、0MPa下只需反应6h,便可获得90.2%的布洛芬.Wu 28在钯系催化剂中添加CuCl 2,在50 及3.5MPa 条件下反应24h,布洛芬收率提高到96%.5 对异丁基苯乙烯手性羰化合成布洛芬不对称反应用于手性药物的合成越来越为人们重视,通Stile 等32使用配体BP PM (11,在PtCl 2/SnCl 2催化体系下,考察了对异丁基苯乙烯的氢甲酰化反应.在60 ,16.8MPa 的条件下反应9h,IBS 转化率为50%,产物醛的ee 为78%,可惜异构醛12的选择性不高,产物异构醛与正构醛的1201No.11于凤丽等:布洛芬合成绿色化进展 Takaya等34研制出一种含双手性轴的新型

19、膦配体BI NAPHOS(14,用于不对称氢甲酰化反应,结果表明这种配体很适合含潜手性的芳基取代烯烃.在IBS/Rh=300,60 及10MPa,以苯为溶剂的反应条件下,经66h的反应即可使底物几乎全部转化,产物的ee值高达92%,可惜异构醛的选择性不高,b/n仅为7.Fra ncio等35在Takaya研究的基础上,用(R,S 3 H2F6 BI NAP HOS(15与Rh的配合物作催化剂,并以超临界CO2为溶剂,考察了烯烃的氢甲酰化反应,发现不仅催化活性有很大的提高,而且产物有高的异构醛选择性和光学活性.在IBS/Rh=1000,40 及4.0MPa的条件下,反应只要16h,底物转化率即可

20、>99%,产物的b/n= 21,ee值为90. 1%.另外,最近有专利报道36,利用新型配体(i BHA2 (2R,4R Pe ntanediol(16与Rh的配合物催化对异丁基苯乙烯氢甲酰化反应,生成醛的b/n值高达66,ee值达 82%.不对称氢酯化和氢羧化反应的研究相对于不对称氢甲酰化反应要少得多,最早的研究报道见于1973年(58.6% ee37.Alper等38使用一种P O手性配体(S (+ BNP PA(17,以PdCl2 CuCl2 O2 HCl作催化剂,在室温及常压下进行对异丁基苯乙烯的氢羧化反应,布洛芬的收率达89%,光学收率达83%.当以D me thol作手性配体

21、时,在同样的反应条件下,布洛芬的收率可达94%,但光学收率极低,只有2%.Come tti等39使用手性配体(S BI NAP(18,以PdCl2/PtCl2为催化剂,对异丁基苯乙烯氢羧化反应产物布洛芬的收率为94%,光学收率为80%.1996年,美国专利报道40,在PdCl2存在下,使用PPh3/Ph3PO混合膦配体,可以使对异丁基苯乙烯氢羧化的转化率和布洛芬的选择性均高达98%,而如果单独使用PPh3或Ph3PO作为配体,底物的转化率则大大下降.1202 有机化学Vol.23,2003No. 11 于凤丽等: 布洛芬合成绿色化进展 1203 性物 HCN, 易放热低聚, 另外, 反应产率也

22、不高. 图 4 对异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬 Figure 4 Preparation of ibuprofen by the arylation of hydrocyanation John 等 43 发现丙二酸类衍生物 22 和三醋 酸芳基铅 23 可迅速发生芳基取代反应, 并有很高的产率. 他们把这一反 应应用到合成布洛芬中, 上述芳基取代产物 24 经水解、 脱羧 后即得布洛芬. 合成路线如图 5 所示. 所 需三醋酸芳基铅的 制备已有报道 44 , 但需多步 反应, 并且, 这条布洛 芬合成路 线使用到对人体有害和对环境有污染的铅化物, 不利于工业 生产. 中科院兰州化学物理研究所

23、在不对称羰基化方面也有 较多的研究. 吕士杰等 利用手性双膦配体 DDPPI ( 19 , 以 PdCl 2/ CuCl 2 为催化剂, 在 P/ Pd= 3, 80 及 5. 0 MPa, 反应时 间 24 h 的条件下, 使苯乙烯 20 的氢酯化的转化率达100% , 苯丙酸甲酯 ( 21 的 光学收率 高达 99. 3%, 化学收 率高达 100% , 酯的 b/ n= 12. 9. 这一结果显 示了手性配体用于对异 丁基苯乙烯不对称羰基化合成布洛芬的可喜成果. 41 图5 Figure 5 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬 Preparation of ibuprofen by t

24、he arylation of substituted malonic ester with aryllead triacetates 另外, 通过芳基乙酸的 位甲基化 45 、 芳基丙烯酸的 氢化反应 46 等也可制得布洛芬. 7 结束语 布洛芬的合成有多种方法, 但目前已实现工业化的仅有 Boots 法和 BHC 法. BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进 的技术, 这一方法具有合成简单、 原子经济性高、 污染小的特 点, 是典型的环境友好清洁生产工艺. 作者认为, 今后布洛芬合成的研究和开发重点将环绕两 方面进行, 一是进一步解决 BHC 工艺中贵金属催 化剂的分 离回收问题. 如能很

25、好地解决这一问题, BHC 工艺将更加完 美. 二是通过不对称催化反应合成高光学活性的 S 布洛芬, 6 合成布洛芬的其它方法 William 等 42 报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的 方法合成布洛芬, 如图 4 所示. 这条路线要使用新蒸馏的毒 1204 以实现布洛芬合成绿色化的更高目标. 有机化学 Vol. 23, 2003 Mol. Catal. A : Chem. 1999, 149 , 113. Jin, Z. L. ; Zheng, X. L. ; Fell, B. J . Mol . Catal . A : Chem. 1997, 116 , 55. Nomura, S.

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41、ches involving the oxidative rearrangement of furanocarbinols, olefin ring closing metathesis ( RCM reaction, ZHANG, Xing Xian; LI, Wei Dong Chin. J . Org . Chem. 2003, 23 ( 11 , 1177 Synthetic Applications of Lewis Acidic Mg( II and acid catalyzed lactonization as the key steps. The paper reviews the synthetic applicati