局麻药毒性及其防治方法进展

1、局麻药毒性及其防治方法进展上海交通大学医学院附属仁济医院 杭燕南 王珊娟 周仁龙200001随着对麻醉要求的不断提高，局麻药的毒性正日益引起麻醉医师的关注，本文比较局麻药的毒性，简述毒性反应发生机制及防治措施。一、 局麻药的毒性反应 (一)全身毒性反应30年来，局麻药的全身毒性反应从0.2降到0.01，周围神经阻滞全身毒性反应发生率最高为7.5/10，000，最低为1.9/1，000。1 神经系统毒性反应 先表现为对兴奋性传导通路抑制的消失，病人出现头晕目眩，轻度头痛，听力障碍，视力障碍（聚焦困难，复视），耳鸣。随中毒程度加重，出现烦燥不安，定向力障碍，眼球震颤，语言不清。更严重者可出现嗜睡，

2、小肌肉抽搐，首先出现在面部和肢体远端，继之发展为惊厥。有局麻药大剂量、快速入血时，中枢神经兴奋会迅速转为抑制，出现呼吸抑制和衰竭。给药过速易出现局麻药毒性反应,致惊厥剂量显著减少。此外，代谢性或呼吸性酸中毒都会降低局麻药的致惊厥剂量。PaCO2从25-40mmHg上升到65-81mmHg时，普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因和布比卡因致惊厥的阈值剂量下降50。中枢神经毒性在罗哌卡因、布比卡因和利多卡因对羊的致惊厥作用的比较试验中，罗哌卡因的致惊厥量（60mg）和血药浓度（20mg/L）均高于布比卡因（45mg和14mg/L），即出现CNS症状以前动物可耐受的罗哌卡因的量较大。在妊娠羊的试验中亦存在此

3、种差别。健康志愿者试验中用安慰剂作为对照组，罗哌卡因组12人中有9人耐受全量(150mg)，耐受者的平均动脉血浆浓度罗哌卡因为0.55mg/L，布比卡因为0.30mg/L。而且罗哌卡因的剂量反应曲线位于布比卡因的右侧，即引起此反应的罗哌卡因的剂量较大。说明在出现CNS症状之前人体可耐受较高血浆浓度和剂量的罗哌卡因。有研究显示中枢神经系统毒性强度布比卡因:左旋布比卡因:利多卡因:罗哌卡因=4:2.9:1:2.9，而引起心血管系统与中枢神经系统毒性的剂量比值为布比卡因:左旋布比卡因:利多卡因:罗哌卡因=2:2:7.1:2。这提示后三者的神经毒性均小于布比卡因，而除了利多卡因外，其他三个局麻药引起心

4、脏毒性的剂量比中枢神经中毒剂量高一倍，在出现中枢神经毒性的同时要警惕发生心脏毒性的可能。2心血管系统毒性反应 出现心血管毒性反应的血药浓度为致厥所需血药浓度的3倍，有报道布比卡因的中枢神经毒性和心血管系统毒性同时出现。局麻药可以和心肌钠通道结合，抑制心肌收缩和传导。其中布比卡因与钠通道的结合最强，罗哌卡因和左旋布比卡因在保证神经阻滞效果的同时又使其心血管毒性明显降低。(1) 剂量依赖性 局麻药可产生剂量依赖性心肌抑制，与有Ca+2有关，干扰心肌内钙信号系统的传导，结合K+、Ca+2的浓度高于Na+。局麻药能够和心肌的肾上腺素能受体结合，抑制cAMP的形成，因此由布比卡因毒性反应引起的循环衰竭很

5、难复苏。罗哌卡因致惊厥和致死亡之间的安全范围较宽，致心律失常作用较弱。给三组狗（n6）静脉分别注入罗哌卡因（2mg/kg/min）、布比卡因（2mg/kg/min）或利多卡因（8mg/kg/min）直到发生惊厥。罗哌卡因与布比卡因的惊厥量分别是4.9mg/kg和4.3mg/kg，利多卡因为21mg/kg。而后给予2倍和3倍惊厥量，布比卡因组的动物死亡率和室性心律失常的发生率较罗哌卡因和利多卡因均高。在健康志愿者的耐受性研究中，以10mg/min的推注速度给机体注入罗哌卡因和布比卡因，至人体出现CNS症状或用至最大量（l50mg）。结果用罗哌卡因组大多数人可耐受全量，而布比卡因组12人中仅1人耐

6、受，平均最大耐受量罗哌卡因组为124mg，高于布比卡因的99mg。罗哌卡因的心脏毒性明显小于布比卡因。局麻药引起心脏毒性所需的药物量大于CNS毒性的量，而心脏毒性的表现却往往早于CNS症状、动物和人体均如此。（2）心脏毒性研究 从鼠和兔的离体心脏以及豚鼠心肌电生理研究可看出，与布比卡因相比，罗哌卡因对心率、心肌收缩强度、房室传导抑制较弱，较少引起室性心律失常，且对出现毒性的离体心脏电起搏成功率高，布比卡因、罗哌卡因和利多卡因引起苯巴比妥麻醉猪心脏抑制的比率为4:3:1。心肌电生理毒性的三药之比为布比卡因:罗哌卡因:利多卡因=15:6.7:l。心肌单次收缩弹性研究表明局麻药克分子心肌抑制效能布比

7、卡因:左旋布比:罗哌卡因=2.1:2.2:1。用罗哌卡因和布比卡因的麻醉强度（布比卡因:利多卡因=1.3:1）校正后，两药的毒性比为1.7:1，即罗哌卡因致心律失常强度约为布比卡因的一半。心衰复苏后，血浆未结合浓度布比卡因为5.7g/ml，左旋布比卡因为9.4g/ml，罗哌卡因为19.8g/ml。狗实验静注局麻药致心衰，采用相同的复苏规程，不成功的复苏率布比卡因为50%，左旋布比卡因为30%，而罗哌卡因则为10%。人体研究中，罗哌卡因组QRS间期延长较短，且心动超声图示罗哌卡因对心脏抑制作用较布比卡因小，有6例关于罗哌卡因（75200mg）意外进入循环的报道，2例出现惊厥，但没有出现心肌毒性。

8、QTC延长是室颤先兆，左旋布比卡因和布比卡因对QTC的影响无差外，个别病人用75mg布比卡因延长较左旋布比卡因QTC延长明显。(3)心肌毒性发生机理 钠离子通道含一大亚单位和12个较小亚单位，亚单位具有4种同源异构体，即Domain 14，每个Domain中又含6个Segment。局麻药所抑制的心肌门压钠快通道，主要结合部位在亚单位Domain 1,4的Segments 6区。钠离子状态有静息、开放和失活状态。在动作电位发生过程中，钠离子通道短暂开放，细胞外钠离子进入细胞内，细胞膜去极化，钠通道失活，钠离子流停止，钠通道恢复到静息状态。对于电压门控通道的影响均可改变神经细胞的兴奋和传导。跨膜电

9、位可直接影响钠通道的构像，从而影响其与局麻药的亲和力。局麻药对钠电流的抑制增强了重复性去极化，这种现象称为“使用依赖性”阻滞，主要是由于开放和失活的通道对局麻药的亲和力比静息状态高而导致重复去极化，增加了局麻药遇到开放和失活通道的可能性。布比卡因对钠通道的结合最强，布比卡因对钠离子通道的阻滞呈“快进慢出”方式，与通道失活状态的结合迅速持久，影响钠通道的恢复，罗哌卡因对此通道的结合作用相对较弱，解离较迅速。两药对心肌钾离子通道(kp2)和鼠心肌L型钙离子通道均有不同程度的抑制作用，罗哌卡因的抑制强度均较布比卡因弱。心肌毒性也可能与干扰心脏线粒体的能量代谢，进而抑制心脏功能致循环衰竭有关。两药均可

10、使鼠心脏线粒体中氧化与磷酸化脱偶联，相等的浓度下(3molL)布比卡因可完全抑制ATP的合成，而罗哌卡因只抑制40。大分子布比卡因心肌毒性大，抑制细胞内cAMP的合成。总之，罗哌卡因毒性与布比卡因相比：动物和人体对罗哌卡因的耐受性较好，出现室颤、窦缓的机会少。罗哌卡因过量引起的心搏骤停药物和起搏复苏效果较好。罗哌卡因不增加妊娠动物的心肌毒性。（二）局麻药的局部神经毒性永久性神经损害发生率为0.02-0.07，部位麻醉后的疼痛和麻木应引起重视。高浓度的利多卡因（5）进行蛛网膜下腔阻滞后会引起一过性神经症状或持续性鞍区感觉缺失。动物实验发现， 5利多卡因会引起动物离体神经传导的永久性中断。局部麻醉

11、或区域阻滞后的神经损伤也可能是其他原因造成的，如穿刺针或导管的误伤，手术因素或病人体位摆放不当等。最近有研究报道布比卡因长期使用可引起局部神经细胞凋亡。暂时性神经症状 (TNS):2.5%利多卡因100mg脊麻后，44/120例(27%)，7/30例(37%)，临床上不再主张利多卡因用于脊麻。而罗哌卡因脊麻仅个案报道TNS(1/120例)。下表为有关TNS的一些发生率。表 脊麻后短暂神经症状（TNS）的发生率用药术前准备体位TNS发生率利多卡因重比重 2-5重比重 0.5-5重比重 5重比重 5重比重 5膀胱结石位膝关节镜检查位仰卧位/非特定仰卧位/剖腹产仰卧位/产后输卵管结扎30-40%20

12、-30%5-10%0-3%3%布比卡因等比重/重比重膀胱结石位/其它罕见丁卡因重比重重比重新福林普遍应用下肢/会阴罕见12%普鲁卡因重比重 5等比重 5膝关节镜检查位仰卧位/其它6%1%甲哌卡因重比重 4等比重 1.5膀胱结石位/其它膝关节镜检查位30-40%罕见罗哌卡因重比重 0.25仰卧位 志愿者罕见二、局麻药毒性的防治(一)预防措施 1、重视麻醉前准备 不管是手术简单还是复杂，是门诊或是住院病人，一定要充分做好麻醉前准备。尤其是门诊小手术患者，千万不能麻痹大意。在实施神经阻滞的地方要准备好抢救设备与药物，可以在第一时间控制呼吸道与处理心跳骤停。对年老、体弱及有高血压、冠心病患者，应特别提

13、高警惕。曾有报告老年体弱伴并存症病人，没有术前准备和麻醉前用药，不问病史，不测血压，在施行臂丛神经阻滞后，发生心搏骤停而导致死亡，所以不能轻视小麻醉和小手术。2、控制局麻药剂量和注意操作技术 按教科书和药品说明书规定的剂量用药，尤其是不超过一次最大剂量范围，一般是比安全的。药物浓度以达到有效作用的最低药物浓度为宜。麻醉医师在实施神经阻滞前宜熟悉所进行操作部位的解剖，如肥胖等病人应作好充分的操作前评估，必要时可借助影像学辅助手段进行定位。应注意以下几点：临床上碰到一些特殊情况，如阻滞效果欠佳，需追加第二次剂量时，最好间隔20-30min，剂量为第一次用量1/2，缓慢注射，谨慎用药。头颈部神经阻滞

14、，局部大血管较多；剖宫产产妇，硬膜外腔静脉扩张，血管丰富，局麻药吸收较快，应控制药量，边注药、边回抽，缓慢注药，千万不可注入血管。老年、小儿、体弱、全身情况差、心脏病、肝肾功能欠佳，均应减量。在进行血管分布比较丰富的部位的神经阻滞时，可减慢注药速度，同时将预期给药量分成若干次给予，在给药同时密切监测血压、心率等生命体征。3、局麻药应用前使用地西泮等镇静药物，已有研究证实这可以明显减少局麻药过量引起的癫痫和死亡的发生率，临床上在神经阻滞前也可静注咪达唑仑0.02-0.05mg/kg。但术前应用小剂量镇痛类药物的作用目前还有待进一步研究。4.局麻药中加用肾上腺素问题 局麻药中加用肾上腺素的传统观念

15、存在质疑:肾上腺素延缓局麻药吸收不是椎管内血管收缩的结果,而是推迟峰浓度出现时间，但不能降低其浓度，也可能是肾上腺素全身作用引起心输量增加，药物分布容积变大所致.肾上腺素减少局麻药中毒目前还无大样本数据支持,有动物实验证实肾上腺素可增加局麻药的神经毒性。因此建议:不作为常规,如需要严格控制浓度小于1:4000001:500000 (2.02.5ug/ml)。加用肾上腺素的禁忌证:糖尿病，动脉粥样硬化，肿瘤化疗患者.。神经损伤，感染或其他病理性改变。术中体位，器械牵拉挤压神经。严重内环境紊乱，如酸碱平衡失衡等。（二）局麻药中毒的治疗和急救如发生药物逾量或血管内注药，则后果严重。麻醉医师需了解局麻

16、药中毒的一些早期表现，在发现病人有一项或数项此类反应后，应立即按局麻药中毒进行处理，局麻药中用肾上腺素时发生高血压与心动过速应警惕局麻药中毒的可能，若有心动过缓或血压下降提示局麻药严重过量，这对于病人的预后极其重要。凡是施行部位麻醉前应准备急救设备，包括面罩、气、吸引器、人工呼吸器及急救用药。抽搐或惊厥的主要治疗措施：吸氧及面罩正压呼吸；咪达唑仑0.05-0.1mg/kg或异丙酚0.5-1mg/kg；低血压和心衰：去氧肾上腺素1-5g/kg/mi去甲肾上腺素0.02-0.2 g/kg/min，垂体后叶素2-20 g静注；呼吸心跳仃止：利多卡因（或胺碘酮）及肾上腺素；输注GIK和脂肪液体对布比卡因中毒有效；体外循环支持生命。最后举抢救成功2例患者，供参考：1.例一，女性，15岁。行股神经三合一及前路坐骨神经阻滞，回抽无血，注0.75罗哌卡因18ml，立即发生全身抽搐，静注丙泊酚，病人青紫、室颤。随即心肺复苏，吸氧人工呼吸注肾上腺素1mg，电击除颤2次(200J×2)呼吸心跳恢复，无后遗症。2.例二，女性，39岁，72开关，因严重骨关节炎拟施行全踝置换术。选用月国窝神经阻滞复合全麻，回抽无血液，注0.5布比卡因30ml(150mg)，即发生全身抽搐，出现室性心