环氧化酶与胃肠粘膜保护

1、环氧化酶与胃肠粘膜保护张友才贺降福邓长生 1990年,Masferrer1等首次提出可能存在两种不同的环氧化酶(COX),此后这种新的COX同功酶被克隆,称之为前列腺素H2(PGH2)合成酶2或COX-2。此酶在非增殖细胞中仅有少量或基本没有，在有刺激细胞增殖的条件和炎性细胞因子时，其表达能大量增加，而糖皮质激素能使之减少。Dewitt2等报道COX-1、COX-2有75%同源性，COX-1表达在血小板、内皮细胞、胃、肾、平滑肌和大多数组织,COX-2表达在前列腺、脑、活化的单核细胞及成纤维细胞和炎症期滑膜细胞和正在排卵的滤泡。可能在绝大多数被生长因子、细胞因子、激素等刺激的组织表达。COX-

2、1是“看家基因”，产生的前列腺素（PG）调节正常肾脏、胃肠功能及血管内环境稳定；COX-2是“炎症反应基因”，炎症时产生PG，控制有丝分裂，参与细胞生长，并在调节排卵时起信号传递作用。本文就COX在胃肠粘膜中及对结、直肠腺癌的发生、发展中的作用作一综述。 1COX与胃粘膜 从所周知，非甾体抗炎药（NSAID）能引起胃粘膜损害,其确切机制目前尚不清楚。Wallace3等研究认为,PG具有调节或影响胃粘膜的粘液和碳酸氢盐的分泌，增加胃粘膜血流，增加DNA复制而促进胃上皮细胞更新、修复和调节粘膜免疫细胞功能等作用。NSAID抑制COX活性，阻碍胃粘膜中PG合成，致胃粘膜损害。近期研究表明2，4,CO

3、X有两种同分异构型，COX-1存在多数组织中，产生保护性PG，有助于保持胃粘膜的完整性。COX-2是可诱导的，产生致炎性PG，与疼痛、炎症有关。NSAID主要通过抑制COX-2而起止痛、消炎作用；抑制COX-1可使胃粘膜PG降低，致胃粘膜损害。Shah5等通过健康动物和人试验，证实了选择性抑制COX-2，具有抗炎效应，同时很少引起胃肠粘膜损害。Ukawa6等研究小鼠在低温应激时胃粘膜损害程度发现,先皮下注射吲哚美辛、阿司匹林（COX-1优势抑制药），小鼠的胃粘膜损害分数显著增加，而先给予NS-398（cox-2优势抑制药），胃粘膜损害分数无显著变化。测每克粘膜组织在正常和溃疡时PGE2浓度，发

4、现吲哚美辛、阿司匹林通过抑制COX-1，使正常粘膜和溃疡粘膜中PGE2显著下降，导致粘膜损害或使原损害加重。NS-398对COX-1作用不明显，不影响正常粘膜中PGE2，对正常粘膜无损害作用。但在研究热应激溃疡愈合过程时发现：吲哚美辛、阿司匹林、NS-398均可使溃疡愈合延迟,认为抑制COX-2使溃疡时粘膜组织PGE2下降，使溃疡愈合延迟，COX-2诱导产生的PGE2在促胃粘膜愈合早期至关重要，而愈合后期则与COX-1、COX-2产生的PGE2均有关。Shigeta7等报道。在溃疡3天后，用NS-398可抑制PGE2合成，延缓溃疡愈合，Maricic8等用药致胃粘膜局部缺血引起胃粘膜损害后，其

5、粘膜中可检出COX-2mRNA，应用选择性抑制COX-2药治疗，原损害加重。Wallace9等用角叉菜胶诱导小鼠爪炎症，检查COX-1、COX-2活性和炎症处PGE含量，发现抑制COX-1活性与减轻炎症水肿程度之间有显著相关性；抑制炎症处PGE合成与抑制COX-1活性之间也显著相关，与抑制COX-2活性之间无显著相关。吲哚美辛抑制炎症处PGE合成，也显著抑制胃粘膜中PGE合成，NS-398也如此。口服两类药有抗炎作用所需最低剂量时，均可导致以出血、糜烂为主要表现的胃粘膜损害,认为COX-1合成的PGE也参与炎症形成过程，抑制COX-1活性可减轻炎症反应，而NS-398抗炎时则可引起受损胃粘膜损

6、害加重。Wallace9等通过研究COX-2基因缺乏鼠和野生鼠，注射角叉菜胶后，两类鼠炎症反应程度相同，1周后，COX-2基因缺乏鼠胃粘膜炎症加重，而野生型鼠已恢复正常，认为COX-2有利于减轻炎症。 2COX与炎症性肠病时结肠粘膜 COX在炎症性肠病(IBD)的中作用目前无统一意见。Singer10等通过免疫组化技术研究发现,COX-1等量存在于正常人、IBD患者结肠、回肠粘膜隐窝下半部分上皮细胞中（上皮细胞增殖区）；COX-2仅见于IBD患者炎症部位表面的上皮细胞（上皮细胞处于分化状态）、浸入的单核炎性细胞和回肠绒毛上皮细胞，以上皮细胞中为主,与健康人对照，IBD患者粘膜中COX-2mRN

7、A明显升高，认为COX-2特异性升高可能是结肠粘膜中PGE升高的原因。PGE升高促进上皮细胞分泌氯化物，引起腹泻,PGE具有血管扩张作用，可能与IBD患者红斑形成有关。Eckmann11等报道,炎症介质、沙门菌感染作用于分化状态的上皮细胞，产生COX-2，使肠粘膜中PGE2升高,提出高选择性抑制COX-2药可望用于治疗IBD。Hende12等用半定量内镜评分法,评估IBD患者的炎症活动程度；用RT-PCR法检测COX-1mRNA，COX-2mRNA，发现疾病活动期COX-2mRNA升高，与炎症活动分数正相关,认为COX-2参与慢性IBD的急性炎症反应,也提出高选择性COX-2抑制药可有效治疗I

8、BD。但近期大量研究认为,IBD上皮细胞表达COX-2产生的PG能促进胃肠损害愈合。Recter13等用三硝基苯磺酸（TNBS）诱导小鼠结肠炎，发现注射TNBS 72小时后COX-2mRNA升高6倍，用选择性抑制COX-2药治疗，原结肠炎损伤加重、结肠穿孔；NSAID可使结肠原有病变,如溃疡、炎症等恶化，还可诱发或加重IBD，导致肠穿孔、肠出血和窦道形成等并发症的发生。Eberhart14等认为,IBD症状加重是由于NSAID抑制了上皮细胞中COX，使PGE下降，致损害愈合延迟或使原损害加重，NSAID引起或加重结肠损害的机制可能为：PGE有维持细胞活力的作用，若其合成受抑制，可使结肠粘膜对损

9、害更为敏感；内源性PGE能调节炎性物质合成，抑制中性粒细胞局部浸润3,NSAID抑制COX活性，体内花生四烯酸通过脂氧化酶代谢生成白三稀等炎性物质，引起IBD的复发或恶化15。 3COX与结、直肠癌 最近流行病学调查发现,摄入阿司匹林或其他NSAID的受检者与未用药同年龄组人群相比较，患大肠癌的病死率降低40%50%，且对腺瘤的发生有预防效果16。Sandler17等研究认为,服用阿司匹林可降低结肠肿瘤患病的危险性。Heath18等研究表明,常规应用阿司匹林可使低中危、中危、中高危人群及原位癌高危人群的危险度分别降低80%、60%、40和20%。阿司匹林及其他NSAID可降低大肠癌的发生和进展

10、，其作用机制可能：NSAID可诱导细胞凋亡，逆转肿瘤进程19,COX-2表达增加有助于结肠癌细胞抵抗细胞凋亡，NSAID可抑制COX-2的过度表达，恢复细胞的凋亡能力而导致肿瘤退化。抑制PG合成20。肿瘤组织能产生大量PG，而PGE2是影响肿瘤增殖、生长的生物调节剂；NSAID通过抑制COX活性，减少PG合成，从而影响肿瘤细胞的增殖和生长21。NSAID抑制细胞生长和阻止3H胸腺嘧啶整合入细胞DNA,抑制DNA合成、腺苷的聚集、生长因子的合成和细胞周期循环20。干扰G蛋白偶联信号转导过程，跨膜钙离子流和细胞间联接，还可抑制磷酸二酯酶、环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶等酶的活性作用20。 4结语 对于C

11、OX在胃肠粘膜中的作用目前尚有分岐,一般认为抑制COX-1活性，可致正常胃粘膜损害；抑制COX-2活性，很少引起胃粘膜损害。但也有人认为,抑制COX-1可减轻受损粘膜炎症反应，而抑制COX-2可使溃疡愈合延迟和引起胃粘膜损害或使原损害加重。对IBD肠粘膜，多数人认为COX-2是保护因子，但也有人却认为高选择抑制COX-2药可望用于治疗IBD。一致认为,阿司匹林及其他NSAID具有降低结、直肠腺瘤的发生或进展，但并未推出可行的有关摄入剂量、服用次数等人们可接受的标准。总之，近年来，关于COX 、COX与胃肠疾病关系的研究已取得很大进展，但解决上述分岐、开发更理想的新型NSAID等方面还有大量工作

12、待深入研究。 作者单位：张友才（435005，湖北省黄石市第五人民医院） 贺降福（435005，湖北省黄石市第五人民医院） 邓长生（430071，湖北医科大学附属第二医院自修大学） 参 考 文 献 1Masferrer JL, Zweifel BS, Seibert K, et al. Selective regulation of cellular Cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice.J Clin lnvest, 1990,86(4):13751379 2Dewitt DL, Meade EA, Smith WL, et

13、 al. PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal anti-inflammatory drugs.Am J Med, 1993,95(2A): 40S44S 3Wallace JL, Tigley AW. Exacerbation of experimental colitis by nonsteroidal anti-inflammatory rugs is not related to elevated leukotriene B4 synthesis.Aliment Pharmaco

14、l Ther, 1995,9(3): 227235 4Vane JR, Botting RM. Machanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drug.Am J Med, 1998,104(3A): 2S8S 5Shah AA, Murray FE, Thjodleifsson B, et al, Nimesulide, a selective COX-2 inhibitior, causes less gastrointestinal damage compared with naproxen: a prospective stu

15、dy in human Valunteer (abstr). Gastroenterlogy, 1998,114(4, part 2): A283 6Ukawa H, Yamakuni H, Kato S, et al. Effects of Cyclooxygennase-2 selective and Nitric oxide -releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug on mucosal ulcerogenic and Healing responses of the stomach .Dig Dis Sci, 1998,43(9):

16、20032012 7Shigeta JI, Takdahashi S, Ishikawa M, et al, Role of Cyclooxygenase -2 in the healing of gastric ulcer in rats (Abstr) . Gastroenterology , 1998,114(4,part 2):A285 8Maricic N, Ehrlich K, Schuligoi R, et al. Cyclooxygenase-2 derived postaglandins contribute to mucosal resistance to ischaemi

17、a reperfusion injury in the rat stomach (abstr). Gastroenterology, 1998,114(4part 2):A215 9Wallace JL, Bak A, Mcknigbt W, et al. Cyclooxygenase-1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity. Gastroenterology, 1998,115(7):101109 10Singer II, Kawa

18、ka W, Scbloemann S, et al. Cyclooxygenase -2 is induced in colonic epithelial cells in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1998,115(8):297307 11Eckmann L, Stenson WF, Savidge TC, et al . Role of intestinal epithelial cells in the host secretory response to infection by invasive bacteria. J

19、 Clin Invest, 1997,100(1): 296307 12Hendel J, Nielsen OH. Expression of Cyclooxygenase -2 mRNA in active inflammatory bowel disease . Am J Gastroenterolo, 1997,92(7): 11701173 13Rewter BK, Asfaha S, Buret A, et al. Exacerbation of inflammation associated colonic injury in rat through inhibition of C

20、yclooxygenase . J Clin Invest, 1996, 98(6): 20762085 14Eberhart CE, Dubois RN. Eicosanoids and gastrointestinal tract, Gastroenterology, 1995,109(1):285301 15Wallace JL, Keenan CM, Gale D, et al. Exacerbation of experimental colitis by nonsteroidal anti-inflammatory drug is not related to elevated l

21、eukotriene B4 Synthesis. Gastroenterology, 1992, 102(1): 1827 16Tosteson TD. Aspirin use and reduced occurrence of large bowel adenomas. Gastroenterology, 1995, 108(1): A39 17Sandler RS, Galanko JC, Murray SC, et al . Aspirin and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents and risk for colorectal adenomas. Gastroenterlology, 1998, 114(3): 441447 18Heath CW Jr, Thun MJ, Greenberg ER, e