阿法替尼调研报告

1、阿法替尼调研报告产品概况阿法替尼于2013年7月经美国FDA®准上市，阿法替尼由德国勃林格殷格翰公司研发并上市公司。阿法替尼在全球其他主要市场的上市情况见下表:美国（FDA欧盟(EMA日本（PMDA首次批准日期2013-7-122013-9-252014-1-17商品名GILOTRIF?GILOTRIF?GILOTRIF?适应症NSCLCNSCLCNSCLC许可持有人勃林格殷格翰勃林格殷格翰勃林格殷格翰*截止2016年8月，阿法替尼尚未在中国上市阿法替尼作用机制：表皮生长因子受体（EGFR和人表皮生长因子受体2（ HER2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。阿法替尼的适应症：适用于

2、晚期非小细胞肺癌（NSCLC的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。活性成分信息:马来酸阿法替尼NO分子式:C24H25CIFN5O3?2C4H6O4分子量:CAS号:850140-72-6 (Afatinib )850140-73-7 (Afati nib dimaleate)化学名:4-（3-氯4 氟苯基）氨基卜6-4-（N,N-二甲基-氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基氨基-7-（S）-四氢呋喃-3-基氧基）-喹唑啉阿法替尼剂型和推荐剂量：商品名GILOTRIF?，包衣片，规格20mg/30mg/40mg片，推荐剂量是40mg 口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小

3、时或餐后2小时服用中国专利情况分析阿法替尼最早的授权中国专利（CN1277822C申请日为2001年12月12日， 申请人为原研公司勃林格殷格翰。该专利保护的是如下的喹唑啉衍生物，且在权 利要求中明确提出了阿法替尼化合物的结构。3+根据权利要求I的通式I的以下化合物：（a）4-（3-氯4氟苯基）氨基-6-4-（N, N二甲基氨基）-1-2-丁烯*1 基 氨基7（R）四氢咲喃3 基氧基）-嗤哇啡,（b）4（3氯-4-氟笨基）氨基卜N二甲基氨基卜卜氧2亠丁烯-1-基 氨基-7-（S）-四氢咲喃基氣基（c）4-（3-4苯基）氨基J-6-4-（N, N二甲基氨基）1-氧-2丁烯亠基 氨基卜四氢毗喃-4

4、 -基氣基卜唾哇啡，专利分析：该专利为阿法替尼有效化合物专利，预计到期日为2021年12月12日。在中国获得授权的还有一份阿法替尼制备专利，保护了阿法替尼的以下制备步骤方法：CN LB67564 B权利要求书2/2页2.制备4-（3-氯-4-氟苯基）氮基-6- N- 一甲基-氨基）-3 -氧代_2- 丁烯-1 -基1眞基卜了7（刃-四氢吹喃基氧基）-嗓哇附的方法，包括如卜合成步骤；a）在经过相应的活化后，使N3-<3-氯氟-苯基）7-（四氢咲喃基代基）-1® I喇韓-4,6-二胺与二烷基）-憐醜乙酸在适宜的溶剖屮发生反应.以及时便用适宜的有机或者无机碱便所得到的二烷革酣4-（3

5、-氯-4-氟-笨草氨 基）7 -（-四氢II夫喃T-星氧星-嗤I咗啡-星氮叩廛-屮星 -麟酸西fi与酵发主 反应*其屮该醉是由相应的（二甲基氨基）-乙醉-烷基缩醃就地制备的。专利分析：个人感觉保护的文字较为含糊，保护作用不大在中国尚在实审阶段还有2个适用症专利，专利号分别为 CN8A和CN1A均为2012年由原研企业申请，如被批准将对仿制药的报批产生重大影响 小结：阿法替尼在中国申请的专利不多，且获得授权的仅有化合物和制备方法两 项专利，均为原研德国勃林格殷格翰申请的。 除去驳回和视撤的专利，目前还需 关注的是尚在实审阶段的两个适应症专利。表1阿法替尼相关中国专利列表序号主要莅术分类櫃权4告号

6、法澤舷申请日预计和失效日1钊毎方法CN1014O2651A2Q&4/1U/122匚 N102&69352ASU®2Q1U4/2L3匚 N1D342S23BA实聿2012/1/124匚 N10J5S3961A实审2012/5/155CM461370ACN1277322C200V12/12202V12/12书懂方法CMS&7564ACN18675&4B20W10/122021/10/12*以上数据来自于药渡网中国市场报批注册情况早在2010年，原研企业德国勃林格殷格翰就已向 CFDA提出阿法替尼的进口 注册，但至今未获准上市，值得注意的是今年 2月份，格殷

7、格翰又向CFDA提出 了 NDA注册申请，其中原因值得思考。迄今，国内已有数家企业向 CFDA提出有关本品原料药和制剂的临床注册申 请，详见下表。 报批企业中既包括了知名企业正大天晴、 齐鲁制药、江苏豪森、 扬子江制药、江苏奥赛康、石药集团等，也包括了一些不知名的企业，报批企业 数目是相当之多。另外，在网上查到的消息称，阿法替尼于 2015年分别在香港和台湾上市。表2阿法替尼国内注册报批情况列表莉品普称二注册舟类t申猜类型二承汀日期二企业名称综外盟械态伏态开始日e任寻类型=阿法書尼片化珀进口2016-02-29Boehringer Ingelheim nternaticnalGmbH在宦浮20

8、16-02-26NDAJXHS1600011阿法替尼片化药老口2016-02-2S&oebringer Ingelheim Intemationd GmbH在审评2016-02-26NDAJXHS16Q0010呵法替尼片化药逬口2016-02-2?Boehringer Ingelheim International GmbH在丰评2016-02-25NDAJXHS160000Q环溜扈片化馬逬口2016-02-29Baehrinqer Inqelheim InternationalGmbH2016-02-6NDACXHL15 02297马悪竝阿;去暂尼化药班新药2016-02-16计炼民

9、幕莹匿药科拽育隈公司在审评2016-02-05验证性底 床CXHL1502290W玮醸阿滑岂片3.1新的2016-02-16北京民覇直医药科技有隔公司2016-0205监证性強 床C XHL15O223S马来觀可法書尼片2016-02-16北京民黍百章医馬科技有昵公旬在華评2016-02-05验证性柱匚 XHL15 02982貝愛阿法誓皀兰化药曲2016-02-16北京吴蚩首亘医药碍肓隈公司2016*0；-05脸证性临 床豈n号药品名称e注册分类申请类型e承办日期壬CXHL1501936可来酸阿甬尼片化药3丄2015-12-07CXHL1501933%来毎圖法替尼化药3丄2015-12-07C

10、XHL1501935鸟来發阿;去替尼片化药3丄2015-12-07CXHL1501934马来鉀n箱尼卅化菊3,12015-12-07CXHL1501272二马来酸阿法替尼 片化药3丄新药2015-10-28CXHL1501271二马来馥阿法替尼化药空2015-10-28CXHL1501273二旦来馥阿法替尼片化药3.L2015-10-28CXHL1501734马耒型阿法替尼化药3.L2015-10-08CXHL15017362来酸阿;諳 尼片化菊3丄2015-10-08CXHL1501735巳未謝茹去替尼片化药3.L斎药2015-10-08CXHL1501263马来銅法替尼片化药3丄9SS20

11、15-07-17CXHL1501262马来酸阿法替尼化药3丄2015-07-17企业名称鼻办侵扶态壮态开始日e四丿11美大康华康菊业有限公司在車评2015-12-04四丿II美大康华康药业有限公司在丰评2015-12-04四川莫大康华康药业有頃公司在亩评2015-12-04四丿11姜人康年康商业有限公司在审评2015-12-04哙尔滨誉衛药业股少有层公司在审评2015-10-26呛尔滨誉衝药业段份有限公司在审评2015-10-26哈尔滨誉笏药业股纷有限公司在左评2015-10-26西安新邇药切甲兗有限公司2016-08-15西安新運菊呦于茕育限公司在审批2016-08-15西安昶药漪兖有限公司

12、辰批2016-08-15山西舷制药股份有岷公司制证完毕已发批 件2016-0842山西振杀制药股份有限公司制辽左空已发批件2016-08-12豈湮昌个药品名祢e注閒分类今甲请类型頑办日期上CXHL15012402来酸阿法替尼片化密3.黔药2015-07-01CXHL15O1239马未謝可法替尼化药3.1新药2015-07-01CXHL15010782来發阿送替尼片化邸.新药2015-06-05CXHL1501077化药3,12015-06-05CXHL1501080马来型阿法替尼片化药3.1新药2015-06-05CXHL1501079马来卿6绪尼片化药3.12015-06-05JXHL150

13、0117阿法替尼片化药进口2015-05-22JXHL1500118阿法替尼片进口2015-05-19JXHL15OO12O阿法尼片化药进口2015-05-19JXHL1500119呵法替电片化药进口2015-05-19CXHL15OO128马来發U可法替老片化药3.12015-03-17CXHL15OO1272未酸阿法替尼片佃3.1新商2015-03-17CXHL15OO126参阿法替尼片化药3,1新药2015-03-17CXHL15OOL25马来酸阿;去替尼片化药31新药2015-03-17CXHL1500124马来馥河法替尼化砖3.1新药2015-03-17CXH11402148三疋馥阿

14、法替尼片化药3.1新药2015-02-27CXHL14021492来發阿法替尼片化药3.1新药2015-02-27企业名称鼻办湮扶态杖态开始日e制证主毕-已发批件2016-08-12北农天衝菊物研兄底制证売早已发批件2016-08-12正丈天睛萸业宾团股份有限公司制证主空-已发批件2016-08-12连云薔嵌制药有限公詞制还主里-已发批件2016-08-12正大天睛石业宾团股份稼艮公司匚匸W三土乂七2015-08-12正犬夭睛药业集团股份有限公司制空毕-已发批件2016-08-12埶林梧匿梧詛（中国）投资有很公司制证完空-已发批件2016-03-25勒林梧股梧瞬（中匡）投资有限公司制证完毕已发

15、批件2016-03-25戟林格屋格詮（中国）投资有限公司制证宪毕-已发批件2016-03-25勃林格.晟梧詮（中国）投资肓限公司制证完卑已发批件2016-03-25氓吧制药育限公司制运宪空已发批件2016-05-19建归制药有限公旬制证主毕已发批件2016-05-19氓归制药有限公司制 -已釧件2016-05-19坯归制药育限公司制证宪毕-已发批件2016-05-19坯归制药有限公旬制证完毕-已发批件2016-05-19山东新时代菊业有限公司制证完空已发批件2016-05-19山东新时代菊业有隈公司制证先空-已发批件2016-05-19買理号,药品名称鼻注册分类今甲请类塑。承办日期tCXHL1

16、402147马来馥阿法薔尼化勇3.12015-02-27CXHL1402105马来型阿法替尼 片化引.12015-02-05CXHL1402103马来蛰阿法替尼 片化药3.12015-02-05CXHL14021022来馥阿法替尼化药3.12015-02-05CXHL1402104与来型阿法替尼 片化药3.12015-02-05CXHL1402058W来螯阳法替尼 片化药3.12015-01-19CXHL1402060职酸阿法替尼 片化药3.12015-01-19CXHL1402061勻宏至阿法替尼 片化药3.12015-01-19CXHL1402059写来醒阿法替尼 片化药312015-01

17、-19CXHL14020572耒毎阿法替尼化药312015-01-19CXHL1401480马来馥阿法替尼 片化药312014-10-22企业名称办型状誉状总开始曰e山东新时代勇业有限公司剧证主毕已发批2016-05-19江苏翼赛康药业股份有隈公司刮证主毕已发批件2016-05-19江苏宾赛康药业股份有隈公司訓踪毕.已发批 件2016-05-19江苏売奏康药业股份有限公司部正主毕已发批 件2016-05-19江苏奧赛康药业股份有限公司制证完毕已发批 件2016-05-19逶子江药业真団有限公司制注主毕已发批 件2016-05-04场子江药业真团荷限公司刮证完毕-已发批 件2016-05-04扬

18、子江药业実囱有限公司制证主毕.已发批 件2016-05-04扬子江药业寞回有限公司制旺完毕已发批 件2016-05-04场子江硏收团江苏海意生吻药业宵限公 司割迁主举-已幻比 件2016-05-04齐鲁制药有限公司削证完舉-已发批 件2016-03-25貰II号二药品名称*注册分类令甲请类型今旅办日期,CXHLL401480E来鱼阿法替尼 片化珀3.新药2014-10-22CXHLL4-014782来發阿法替尼化菊3.2014-10-22CXHLL4014822来酸阿去替尼 片化药3.新药2014-10-22CXHLL4014792来砖阿法尼 片化罚32014-10-22CXHLL401481

19、2来酸呵法替尼 片化药3J2014-10-22CXHLL400899E来参阿法替尼化药31新药2014-08-18CXHLL400902E来酸阿法替尼 片化药3黔药2014-08-18CXHLL400901务酸呵法替尼 片化药3希药2014-08-18CXHLL400900马来酸阿法替尼 片化药34養药2014-08-18CXHLL4-00751写来网猜尼 片化药3.1新药2014-06-25企业名稼*办湮状态状态开蜡日t齐鲁制珀有限公司制证完毕-已发批 件2016-03-25产鲁制药育限公司制证完毕已发批 件2016-03-25幵售制药有限公司邮-已轴 件2016-03-25开色制约有限公可

20、制迁卷-已发批 件2015-03-25齐售制砖有限公司那-已发批件2016-03-25江西青堆药业眾公词剧证宪峑-已发批 件2016-03-09江西青嵯药业有限公司刮证完毕-已发批件2016-03-17汇西青庭药业苞限公司制证曙-已发批 件2016-03-17江西青堆药业有限公司團汪宪学-已谢 件2016-03-17石药寅团中奇制药技术（石家庄）有层公 可制鈕単-已删 件2016-03-1753° e药品名称鼻注册分类申请类型e预办日期上企业名称今办侵扶态扶态开始日eCXHL1400750三来於阿法替尼 片化药3.1莎药20U-06-25石砖集团中奇倒药技朮（E家庄）有限公 司刮还主

21、毕已发批 件2016-03-17CXHL1400692马来与阿法替尼化彤.12014-06-16连云港宏创药业有限公司辨正主空-BMt 件2016-03-10CXHU400695CXHIL1400694与恶歿阿法替尼 片与来安阿法替尼 片化药3.1化药21新药新药2014-06-162014-06-16江苏殊药髒公司 江苏最畚药业股份有限公司制证芜空-已发批 件制证完毕-已发批 件2016-02-292016-02-29CXHL1400693马来歿阿法替尼 片化药3.1疗药2014-06-16江处最吞药业股份荷限公司到证主里已魁 件2016-02-29CXHL14O0523马耒安阿法替尼化药3

22、.1新药2014-05-22石劳煲团中奇制劳技术（芒豕庄）苕限公 司別证主里-已发批 件2016-02-29CXHL14O0524g决馥阿法替尼 片化药3.1新药2014.05-22石红集团中奇制药技术（环左）有限公 司制证完空已发批 件2016-02-29JXhL1100446阿法替尼片化參迸口2011-12-22埶林艳殷幡蛇国际贸易（上育限公司制迁宪空三发批件2012-09-04JXHLH00235阿法警尼片化妄迸口2011-07-22Boehringer Ingelheim International GmbH制迁宪空-三发批件2012-03-02JXHL1100211阿法警尼片进口20

23、11-07-19Boehri ng 曹 Ingelheim In ternational GmbH制迁芫毕弓友比件2012-03-07JXHL1100238阿法2尼片化务送口2011-07-15Boehringer ingelhelm international GmbH制迁気毕巴发比件2012-03-02JXHL11(»237阿法脅尼片化茹进口2011-07-15Boehringer Ingelheim International GmbH制迁完毕-巳发批件2312-03-02JXHL11O)236阿法昔尼片化茹送口2011-07-15Boehringer Ingelheim In

24、ternational GmbH制迁完毕-己发批件2012-03-02JXHL11O)214阿法昔尼片化药进口2011-06 28Boehringer Ingelheim International GmbH制注曲三发批件2012-03-07JXHL1100213呵法替忌二化？5送口2011-06 28Buuhringvr Iriyulhuirn Intr iMdoridl GrribH制匹从件2012-03-07JXHL1100212阿法替尼吕化馬進口2011-06-28Boehringer Ingelheim International GmbH2012-02.07JXHL1CO0087B

25、IBW2992片化55达口2010-03-26Boehrirger Ingelheim Inter national GmbH制证完宴-已发批保2010-08-16JXHL1C00089BIBW2992片化育送口2O1O-C3-23Boehringer Inge heim International GmbH制证完空-已发批件2010-08-16JXHL1C00088BIBW2992F化角送口2010-03-23Boehrirge' ingelhelm international GmbH耕正完毕-已发戌件2010-08-16JXHL10D0090BIBW "02片化芮迭口2

26、010-03-23RophrirgA' Ingphpim Intprnational GmbH耕正完宇-已发批件2010-08-16JXHL0900468BIBW2992片化菊送口2O1O-C1-26Boehringer inge heim International GmbH制证完毕-已劲件2010-10-14JXHL0900464BIBW2992戶化药送口2O1O-C1-26Boehrirge- Inge heim International GmbH制住毕-已潮件2010-11-15JXHL0SO0470BIBW2992片化药进口2010-C1-07Boehrirqe' inge heim International GmbH制证完毕已发批件2010-10-14JXHL0900466B1BW 2992片化药进口2010-01-07Boehrirge' Inge heim International GmbH制曲毕-巳友我件2010-11-15JXHLO9OO467BIBW2992片化药逹口2010-01-07BoGhrirgG* Ingeheim Interna