高血压和心衰治疗中的差异

1、ARB化学结构的差异- 必洛斯拥有独一无二的羧基团奥美沙坦 CO2HNNCOHCH3H3CNNNNHEXP 3174NNCO2HCINNNNH必洛斯必洛斯NOCH2CH3NCO2HNNNNHNOCO2H缬沙坦 NNNNH厄贝沙坦ONNNNNNH四氮联苯甲基苯并咪唑环乙氧基团羧基团4个位点 必洛斯2个位点 氯沙坦必洛斯与AT1-受体结合的位点数目最多3个位点 缬沙坦Bhuiyan et al. Life Sciences, 85 (2009) 136-140药物药物受体结合特征受体结合特征血浆半衰期血浆半衰期每日推荐剂量每日推荐剂量谷谷/峰比值峰比值坎地沙坦坎地沙坦不可逆性阻断不可逆性阻断19-

2、12 h8-32 mg(在中国治疗原发性在中国治疗原发性高血压高血压4-12mg)76-110%2,3,4氯沙坦氯沙坦可逆性阻断或混合性可逆性阻断或混合性阻断阻断2 (6-9*) h50-100 mg60-80%5-7 厄贝沙坦厄贝沙坦可逆性阻断或混合性可逆性阻断或混合性阻断阻断11-15 h 75-300 mg55-77%8缬沙坦缬沙坦混合性阻断混合性阻断9 h80-160 mg66%9ARB药代动力学比较1. J Hypertens Suppl 2006; 24(1):S23-30 2. J Hum Hypertens 1997; 11 Suppl 2:S55-6 3. Blood Pre

3、ss 1998; 7(1):53-9 4. Clin Ther 1999; 21(3): 464-74 5. Hypertension 1995; 25(6): 1345-50 6. Blood Press 1997; 6(1):35-43 7. Losartan Summary of Product Characteristics (.UK) 8. Hypertension 1998; 31(6):131106 9. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33 Suppl1:S29-32; discussion S41-3解离

4、t1/2非竞争性拮抗比例替米沙坦奥美沙坦必洛斯EXP 3174缬沙坦厄贝沙坦氯沙坦012001008010080604060402020必洛斯（非竞争性拮抗剂）解离半衰期最长Van Liefde I, et al. Molecular and cellular endocrinology. 2009; 302(2):237-43结构差异受体结合力差异临床获益差异必洛斯与AT1受体具有4个结合位点必洛斯与AT1受体亲和力高，且解离缓慢必洛斯与AT1受体与受体紧密结合NOCH2CH3NCO2HNN NNH必洛斯超越24小时，持久平稳控制血压必洛斯降低血压波动引起的晨峰风险必洛斯减少血压波动带来的靶

5、器官损害必洛斯结构不同疗效大获益CHAMP研究：必洛斯较氯沙坦显著降压且平稳降压超越24小时-18-16-14-12-10-8-6-4-2004812 16 20 24 28 32 36给药后时间（h）SBP变化mm Hg必洛斯 氯沙坦 第4周-12-10-8-6-4-2004812 16 20 24 28 32 36DBP变化mm Hg给药后时间（h）第4周从基础血压至第4周，服药036小时后动态血压舒张压的平均变化情况Lacourciere et al. Am J Hypertens 1999; 12: 118111879、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-1-182022-

6、1-18Tuesday, January 18, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-1-182022-1-182022-1-181/18/2022 9:10:32 PM11、人总是珍惜为得到。2022-1-182022-1-182022-1-18Jan-2218-Jan-2212、人乱于心，不宽余请。2022-1-182022-1-182022-1-18Tuesday, January 18, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-1-182022-1-182022-1-182022-1-181/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年1月

7、18日星期二2022-1-182022-1-182022-1-1815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年1月2022-1-182022-1-182022-1-181/18/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-1-182022-1-18January 18, 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-1-182022-1-182022-1-182022-1-18DOHSAM研究2013年刊于Blood PressureDOHSAM研究：晨峰血压和高心率患者应用必洛斯和氨氯地平的疗效比较及缬沙坦、氯沙坦、替米沙坦和奥美沙坦转为必洛斯治疗的疗效比较C

8、omparative effect of candesartan and amlodipine, and effect of switching from valsartan, losartan, telmisartan and olmesartan to candesartan, on early morning hypertension and heart rateSHINYA MINATOGUCHI 1 , TAKUMA AOYAMA 1 , NAOKI KAWAI 2 ,MITSUNORI IWASA 2 , MASAYUKI ODA 2 , KEIJI KIDA 2 , SYOJIR

9、O KOJIMA 2 ,NAOMI GOTO 2 , MASAHIRO GOTO 2 , FUSAYOSHI SUGISHITA 2 ,KUNIYUKI TAKAI 2 , RYUHEI TANAKA 2 , KEIJI HIEI 2 , TARO MINAGAWA 2 ,NORITAKA YAMAMOTO 2 , IKUO WATANABE 2 , TAKAO YASUE 2 &HIROSHI KOBAYASHI 21 Department of Cardiology, Gifu University Graduate School of Medicine, Yanagido 1-1

10、, Gifu 5011194,Japan, and 2 DHOSAM study groupMinatoguchi S .et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 19前瞻性、随机、非盲研究入选标准：l晨峰血压患者l家测清晨BP 135/85 mmHg降压药物评估除必洛斯之外的ARB类药物治疗（n=50）必洛斯 4 mg/d（n=36）排除标准: l有必洛斯过敏史的患者l怀孕和即将怀孕者l已经接受最大剂量必洛斯和氨氯地平治疗的患者l接受除氨氯地平之外的CCB治疗患者l有房颤病史的患者改为必洛斯治疗氨氯地平2.5mg/d（n=22）方案1方案2监测指标

11、：l家测BPl一天两次：起床服药前1h内、睡前疗效比较治疗前、治疗3、6、9、12个月时研究设计Minatoguchi S .et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 19必洛斯和氨氯地平治疗后清晨收缩压和舒张压均显著降低早晨收缩压早晨舒张压基线 3个月 6个月 9个月 12个月基线 3个月 6个月 9个月 12个月必洛斯氨氯地平*P0.01(vs.基线)必洛斯和氨氯地平治疗3、6、9、12月后清晨收缩压显著降低必洛斯和氨氯地平治疗3、6、9、12月后清晨舒张压显著降低Minatoguchi S .et al. Blood Pressure, 201

12、3; Early Online: 19必洛斯较氨氯地平显著降低晨峰血压清晨收缩压的降低清晨舒张压的降低 3个月 6个月 9个月 12个月必洛斯氨氯地平必洛斯治疗9个月及12个月时，较氨氯地平显著降低清晨收缩压必洛斯治疗9个月及12个月时，较氨氯地平显著降低清晨舒张压 3个月 6个月 9个月 12个月*P0.01(vs.氨氯地平)* P0.05(vs.氨氯地平)Minatoguchi S .et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 19从其他ARBs转为必洛斯治疗，清晨与诊室高血压均显著降低收缩压舒张压*P0.01(vs.基线)清晨血压诊室血压基线 3

13、个月 6个月 9个月 12个月 基线 3个月 6个月 9个月 12个月从其他ARBs改为必洛斯治疗3、6、9、12个月后清晨血压均显著降低从其他ARBs改为必洛斯治疗3、6、9、12个月后诊室血压均显著降低Minatoguchi S .et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 19从缬沙坦改为必洛斯治疗后，清晨与诊室血压均显著降低基线 3个月 6个月 9个月 12个月收缩压舒张压*P0.01(vs.基线)* P0.05(vs.基线)清晨血压诊室血压基线 3个月 6个月 9个月 12个月缬沙坦(n=24)改为必洛斯治疗3、6、9、12个月后清晨血压显著

14、降低缬沙坦(n=24)改为必洛斯治疗3、6、9、12个月后诊室血压显著降低Minatoguchi S .et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 19从氯沙坦改为必洛斯治疗后，清晨血压显著降低基线 3个月 6个月 9个月 12个月收缩压舒张压*P0.01(vs.基线)* P0.05(vs.基线)清晨血压诊室血压基线 3个月 6个月 9个月 12个月氯沙坦(n=7)改为必洛斯治疗3、6、9、12个月后清晨血压显著降低氯沙坦(n=7)改为必洛斯治疗后降低诊室血压疗效相似Minatoguchi S .et al. Blood Pressure, 2013;

15、 Early Online: 19从替米沙坦改为必洛斯治疗后，清晨与诊室血压均显著降低基线 3个月 6个月 9个月 12个月收缩压舒张压*P0.01(vs.基线)* P0.05(vs.基线)清晨血压诊室血压基线 3个月 6个月 9个月 12个月替米沙坦(n=12)改为必洛斯治疗3、6、9、12个月后清晨血压显著降低替米沙坦(n=12)改为必洛斯治疗12个月后诊室血压显著降低Minatoguchi S .et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 19从奥美沙坦改为必洛斯治疗后，诊室血压显著降低基线 3个月 6个月 9个月 12个月收缩压舒张压*P0.0

16、1(vs.基线)* P0.05(vs.基线)清晨血压诊室血压基线 3个月 6个月 9个月 12个月奥美沙坦(n=7)改为必洛斯治疗后降低清晨血压疗效相似奥美沙坦(n=7)改为必洛斯治疗6、9、12个月后诊室血压显著降低Minatoguchi S .et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 19从其他ARB改为必洛斯治疗后，清晨与诊室心率均有不同程度的降低清晨心率诊室心率*P0.01(vs.基线)* P60 岁)心衰患者,试验是证明氯沙坦优于卡托普利的优效设计.随访（天）全因死亡率全因死亡率存活概率全因死亡或住院治疗全因死亡或住院治疗存活概率猝死或心跳

17、骤停复苏猝死或心跳骤停复苏卡托普利氯沙坦存活概率1.00.20.01.00.20.01.00.20.07006005004003002001000P=0.16P=0.08P=0.18Val-HeFT研究: 常规心衰治疗基础上加用缬沙坦治疗主要终点: 全因死亡率随机后时间(月)1.0 p = 0.80生存率 (%)0369122118152427缬沙坦安慰剂Cohn et al. New Engl J Med. 2001; 345: 1667发病率ACEI+ BB 3,034ACEI+ BB+ 1,610ACEI BB 22

18、6ACEI BB+ 140死亡率ACEI+ BB 3,034ACEI+ BB+ 1,610ACEI BB 226ACEI BB+ 140有利于缬沙坦 有利于安慰剂0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9Cox回归模型VAL-HeFT: 发病率和死亡率终点的发病率和死亡率终点的相对风险相对风险(RR)和和95%CICohn et al. New Engl J Med. 2001; 345: 1667TRANSCEND研究：替米沙坦在降低心衰风险方面并不优于安慰剂 随机、双盲、安慰剂对照、平行研究

19、，5926例不能耐受ACEI的高危心血管病患者，经1周安慰剂和2周替米沙坦单盲导入期后，随机接受替米沙坦80mg/d（n=2954）或安慰剂（n=2972）治疗，平均随访56个月后，替米沙坦组患者平均血压较安慰剂组显著低4.0/2.2mmHg6.5%6.6%心衰发生率（%）安慰剂（n=2972）替米沙坦（n=2954）TRANSCEND Investigators. Lancet. 2008 Aug 29. 7% 0TRANSCEND研究者：对高危高血压患者，替米沙坦组不能减少心衰住院是令人困惑的。该结果可能也反映了ARB类别之间的异质性（不同）!来自来自TRANSCEND研究的述评，发表于柳

20、叶刀杂志研究的述评，发表于柳叶刀杂志 CHARM：分组与一级终点 CHARM Overall programCHARM 合用组CHARM维持组CHARM替代组n=2028 LVEF 40%不能耐受ACEIn=2548LVEF 40%ACEI治疗/未治疗总体研究的主要指标: 总死亡率亚组研究的主要指标：CV死亡率或因CHF的住院率Granger CB et al. Lancet. 2003;362:772-6.CHARM-总体研究：全因死亡率有风险的例数必洛斯 3803356332712215761安慰剂 3796346431702157743Pfeffer, M. A. et al. Lanc

21、et 2003, 362: 759-660123（年）3.50102030安慰剂必洛斯5152535 %10%p=0.032945 (24.9%)886 (23.3%)HR 0.70P0.001HR 0.82P0.001死亡比例（%）CHARM-总体研究：二级终点0123年51015202530%0心血管死亡心血管死亡非心血管死亡非心血管死亡安慰剂安慰剂必洛斯必洛斯安慰剂安慰剂必洛斯必洛斯p=0.012p=0.453.5有危险的例数有危险的例数必洛斯必洛斯 3803356332712215761安慰剂安慰剂 3796346431702157743必洛斯使心必洛斯使心血管死亡的血管死亡的风险降低

22、风险降低12%，而不影响非而不影响非心血管死亡心血管死亡12%Pfeffer, M. A. et al. Lancet 2003, 362: 759-66CHARM-总体:亚组分析糖尿病糖尿病否否680/2715815/2721是是470/1088495/1075高血压高血压否否484/1710579/1703是是666/2093731/2093ACE 否否586/2230688/2244 抑制剂抑制剂是是564/1573622/1552 -受体受体否否611/1701710/1695阻滞剂阻滞剂是是539/2102600/2101螺内酯螺内酯否否880/31601041/3167是是270/

23、643269/629总体总体1150/38031310/3796交互检验交互检验p=0.09 p=0.51p=0.32p=0.19p=0.17 1.21.4必洛斯必洛斯event/n安慰剂安慰剂event/n必洛斯必洛斯更好更好风险风险比值比值安慰剂安慰剂更好更好Pfeffer, M. A. et al. Lancet 2003, 362: 759-660.84CV 死亡死亡691769CHF住院住院757918CV 死亡死亡, CHF住院住院.11501310CV 死亡死亡, CHF住院住院,12131369 MI CV 死亡死亡, CHF住院住院,12691420 MI,

24、 卒中卒中 CV死亡死亡, CHF住院住院,14041549 MI, 卒中卒中, 冠脉重构术冠脉重构术 1.21.4p-值值0.00010.00010.00010.00010.00010.0120.880.790.840.850.86必洛斯必洛斯安慰剂安慰剂CHARM-总体:死亡率和发病率必洛斯必洛斯更好更好风险风险比值比值安慰剂安慰剂更好更好Pfeffer, M. A. et al. Lancet 2003, 362: 759-66安慰剂必洛斯新发生糖尿病患者比例（%）CHARM-总体研究:新发生糖尿病必洛斯使新发生糖尿病的风险降低22%p=0.02Pfeffer, M.

25、A. et al. Lancet 2003, 362: 759-66CHARM-总体:结论全因死亡风险降低10%心血管死亡风险降低 12% (p=0.012) 心衰住院风险降低 21% (p0.0001)心血管死亡或心衰住院的联合危险降低16% (p0.0001)对各种类型的症状性心衰患者应用必洛斯进行治疗得到以下结果：Pfeffer, M. A. et al. Lancet 2003, 362: 759-660123年01020304050%HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p0.00013.5406 (40%)334

26、 (33%)1 year HR 0.64P0.0001 CHARM-替代组:首要终点心血管死亡或心衰住院的比例心血管死亡或心衰住院的比例(%)(%)有危险的例数坎地沙坦 1013929831434122安慰剂 1015887798427126安慰剂坎地沙坦Granger CB et al. Lancet. 2003;362:772-6.CV死亡和心衰住死亡和心衰住院率下降院率下降30%，P0.00010123年年010203040503.5风险比值 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011校正风险比值校正风险比值 0.85, p=0.010483 (37.9%)538

27、(42.3%)%1 年 HR 0.76P0.001CHARM - 合用组：首要终点心血管死亡或心衰住院的比例(%)安慰剂安慰剂必洛斯必洛斯有危险的例数有危险的例数必洛斯127611761063948457安慰剂127211361013906422McMurray, J. J. V. et al. Lancet 2003, 362: 767-71 CV死亡和心衰住死亡和心衰住院率下降院率下降15%，P=0.010123years3.5010203051525风险比值 0.89 (95% CI 0.77-1.03), p=0.118调整后风险比值调整后风险比值 0.86, p=0.051 %366

28、 (24.3%)333 (22.0%)1 年 HR 0.86n.s. CHARM-保持组(舒张功能不全心衰）:首要终点心血管死亡或心衰住院的比例心血管死亡或心衰住院的比例(%)(%)有危险的例数坎地沙坦 151414581377833182安慰剂 150914411359824195安慰剂坎地沙坦Yusuf S et al. Lancet. 2003;362:777-81.CV死亡和心衰住死亡和心衰住院率下降院率下降14%，P=0.051CHARM研究的意义Pfeffer et al. Lancet 2003; 362: 759766必洛斯是唯一被证实能够降低心衰患者全因死亡率的ARB必洛斯是

29、唯一被证实和ACEI、受体阻滞剂联合治疗，显著降低心衰患者心血管死亡、心衰住院和全因死亡风险的ARB 治疗慢性心衰竭的ARB制剂、剂量药物*起始剂量推荐剂量坎地沙坦48mg/d32mg/d缬沙坦2040mg/d160mg bid氯沙坦2550mg/d50100mg/d厄贝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奥美沙坦1020mg/d2040mg/d*所列药物中坎地沙坦和缬沙坦已有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益 慢性心力衰竭诊断治疗指南 中华心血管病杂志，2007；35（12）：1076-1095收缩性心力衰竭（NYHA II-IV级）药物应用证据Eur Heart J (2012),doi: 0.1093/eurheartj/ehs104心衰ARB药物应用的循证剂量推荐43 二联二联 uACEI +ACEI +受体阻断剂：经典常规受体阻断剂：经典常规 uARB +ARB +受体阻断剂：不能耐受受体阻断剂：不能耐受ACEIACEI的患者的患者uACEI+ARB:ACEI+ARB:不主张不主张, ,尽量避免尽量避免 三联三联uACEI +ACEI +受体阻断剂受体阻断剂+ +螺内酯：常规