反义寡核苷酸的药代动力学研究进展

1、24012Mamiya K, Ieiro I , Shimam oto J , et al . The effects of ge 2netic polym orphisms of CY P2C9and CY P2C19on phenytoin metabolism in Japanese adult patients with epilepsy :studies in stereoselective hydroxylation and population pharmacoki 2neticsJ.Epilepsia , 1998, 39(12 :1317-1323. 13K irchhein

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4、Pharmacodyn , 2003, 30(3 :167-184.反义寡核苷酸的药代动力学研究进展尚明美综述刘秀文, 汤仲明, 陈惠鹏审校(军事医学科学院放射医学研究所, 北京100850摘要:反义药物在经历了20年后, 又迎来了一个蓬勃的发展阶段。研究结果表明, 反义药物在抗肿瘤、抗炎和抗病毒等方面展现出令人鼓舞的前景, 反义寡核苷酸可能成为新药开发新的生长点。本文调查了近年反义寡核苷酸药代动力学的研究进展, 对反义寡核苷酸的吸收、分布、代谢和排泄进行了详细的综述。关键词:反义; 寡核苷酸; 药代动力学中图分类号:R969. 1文献标识码:A 文章编号:100120971(2004 042

5、02402061引言2反义寡核苷酸的药代动力学ODN 的生物化学和生物物理特性是影响这类反义寡核苷酸(ODN 是一类经人工合成并修饰或构建的反义载体表达的寡核苷酸片段, 它们可以通过互补核酸氢键的特异结合实现核酸序列的特异识别, 其长度为1530mer 。可以是寡聚DNA 、寡聚RNA 或磷酸骨架被聚酰胺所代替的肽核酸(PNA 等, 其中寡聚DNA 最为常用。作为新型的生物技术药物, 近年来反义药物倍受人们的关注。ISIS 2922已经在美国和欧洲上市, 用于治疗艾滋病并发的巨细胞病毒(C M V 视网膜炎。另有30余种反义药物已进入临床试验(表1 14, 它们在各种肿瘤、心血管疾病、病毒感染

6、治疗等方面展现出令人鼓舞的应用前景, 反义药物研究进入蓬勃发展阶段。其中, 以硫代磷酸盐修饰为代表的第一代反义寡核苷酸(phosphorothioate anti 2sense olig onucleotide , S 2ODN 的研究最为广泛, 唯一上市的反义药物福米韦生(fomivirsen 和正在进行临床试验的大多数ODN 均属此类。目前, 有关ODN 药代动力学的文献大部分是关于S 2ODN , 故本文主要介绍S 2ODN 的药代动力学特点。收稿日期:2003212219基金项目:国家自然科学基金资助项目(39870878分子药代动力学特点的基本因素。S 2ODN 分子是稳定的聚阴离子

7、寡聚体, 分子量为6. 88. 5ku , 含有硫代磷酸二酯键, 高水溶性, 具有较强的核酸酶抗性。混合骨架的寡核苷酸(M BO 事实上是一类RNA , 其修饰的特点是将S 2ODN 糖环的22羟基替换成为甲氧基或者乙氧基, 具有更强的靶点mRNA 结合力、热稳定性和核酸酶抗性, 也称为第二代寡核苷酸。PNA 在特定肽链上连接不同碱基构成的, 是高稳定性和高亲和力的第三代寡核苷酸的代表。ODN 的吸收、分布、代谢和排泄是否与序列相关, 目前研究的结果尚无定论。Wasan 等5用35S 标记三种ODN , 长度都是29bp , 其中25bp 是一致的, 末端(3 4bp 各不相同。对它们的动力学

8、行为进行比或5较后得出结论,S 2ODN 在体内的稳定性、血浆浓度、组织分布和消除是序列相关的, 尤其是序列能形成二级结构时。三种吗啉代ODN 的研究结果表明, 给药后肾浓集程度与ODN 长度相关, 给药1h 后,15, 18和25mer ODN 肾中浓集量分别占给药量的5%, 7%和22%, 其他组织中三种ODN 均是微量分布。另一方面,Liu 等6对几条ODN 序列的药代动力学药物名称ISIS 3521ISIS 5132ISIS 2503ISIS 2302ISIS 13312ISIS 14803ISIS 104838G 3139G 1128GE M 91GE M 92GE M 132GE

9、M 231GE M 230MG 98O L 1P534003W 94c 2myb G t 21102c 2myc G ps 0193AR 177G TI 22040HG T V 43G ensert EPI 2010Im Active 疫苗INX 3280INX 3001INX 4437Resten 2NG表1正在临床试验的反义寡核苷酸的一般概况创制公司ISIS ISIS ISIS ISIS ISIS ISIS ISIS G enta G enta Hybridon Hybridon Hybridon Hybridon Hybridon M ethylG ene Lynx Lynx Lynx

10、G enset G enset G enset G enset Lorus Therapeutics Enz o Biochem Enz o Biochem E piG enRx Immune ResponseINEX INEX INEX AVI Biochem靶点mRNA PK C 2c 2raf 21ra 2ras ICAM 21C M VIE 2基因ICAM 21适应证肿瘤肿瘤肿瘤Crohn 病AIDS 病人C M V 视网膜炎临床试验期期期期期期期期期/期期期期期期期期/期期期期期期期期期期期期期期抗感染HCVT NF 2bcl 22HIV HIV HIV C M V PK A PK

11、A DNA 甲基转移酶p53p53p53p53p53HIV HIV恶性黑素瘤AIDS 和肿瘤AIDS AIDSC M V 感染及视网膜炎实体瘤肿瘤肿瘤AM L , NH L 和M DS血管成形术后再狭窄C M L , AM L C M L扩张冠脉后再狭窄AIDS AIDS核糖核苷酸三磷酸还原酶HIV HIV A 1受体肿瘤AIDS AIDS哮喘恶性脑瘤扩张冠脉后再狭窄C M L , AM LTG F 2c 2myc c 2myb IG F 21受体c 2myc肿瘤心血管再狭窄PK C :蛋白激酶C ;PK A :蛋白激酶A ;ICAM:细胞内粘附因子;C M V :巨细胞病毒;AIDS :获得

12、性免疫缺陷综合征;T NF :肿瘤坏死因子; HCV :人丙型肝炎病毒;HIV :人免疫缺陷病毒;AM L :急性髓性白血病;NH L :非何杰金淋巴瘤;M DS :骨髓增生异常综合征;C M L :慢性髓性白血病;TG F :肿瘤生长因子;IG F :胰岛素样生长因子特征进行比较后发现, 不管其序列如何, 其药代动力学特征类似, 因此, 认为决定药代动力学特征的是ODN 的化学性质, 而不是碱基序列。故ODN 序列与药代动力学尤其是与药效的靶向性及靶向分布的关系问题, 仍然是今后研究的热点。2. 1给药途径ODN 类药物在最初的临床试验中通常采用局部注射以使病灶或靠近病灶的局部达到治疗所需浓

13、度。例如, 第一个用于临床试验的ODN 药物ISIS 2105, 便是采用皮内注射7。结果表明, 注射部位ISIS 2105的浓度的确高于体外抗病毒活性所需浓度。事实上, 现有大量资料证明皮内注射和皮下注射后ODN 药物有良好的全身吸收。如在病毒感染部位局部使用一种21mer 的寡核苷酸ISIS 2922能够抑制人巨细胞病毒(HC M V 的复制, 其给药途径为玻璃体注射。与皮内注射给药时ODN 的广泛吸收相反, 玻璃体注射后极少或没有全身吸收。因此, 为了达到治疗浓度, 只需注射少量药物即可。淀粉样蛋白前体mRNA 为靶点的22甲氧基乙烷ODN 小鼠脑室内注射给药, 结果15min 内完全吸

14、收,3h 内逐渐分布, 透过细胞膜, 聚集在神经细胞和非神经细胞的各个隔室, 注射后8h 被完全清除8。该种给药方式绕开血脑屏障, 可用于抑制脑内特殊基因的表达。更令人振奋的是转基因小鼠皮下植入人myc 2N (hMY C N ODN 微渗透泵, 结果发现在神经瘤小鼠的肿瘤部位达到有效浓度, 且ODN 处理组肿瘤发生率明显低于随机对照组和空白对照组9, 这也许能够发展成为一种新的反义药物的治疗方案。在近期的临床试验中,ODN 常用的给药途径有皮下注射、静脉推注和静脉滴注等10,S 2ODN 经这些途径给药后通过血浆分布到各器官中的速度比药物代谢速度快得多, 有助于原药到达靶器官并积累到有效浓度

15、。作为更容易被接受的途径, 口服给药研究也取得极大进展。ISIS 2302灌肠毒性研究表明, 肠上皮细胞暴露于剂量高达50mg kg -1ODN 的环境中有良好的局部耐受性, 且没有观察到全身毒性, 但其生物利用度小于5%。De R osa 等11在大鼠和狗模型中对硅酸盐2聚赖氨酸2ODN 微粒进行空肠内给药研究, 结果表明, 大鼠对ODN 的生物利用度较好分别为25%(粉剂 和10%(悬液 , 而狗的生物利用度极低(0. 42% , 研究者正试图用其他方法改善口服ODN 后的生物利用度。因此, 硅酸盐2聚赖氨酸2ODN 微粒无疑是很有前途的口服制剂。此外, 有研织化学方法显示, 肺中多种类型

16、细胞包括尘细胞、1型和2型肺泡细胞及内皮细胞对ODN 均有吸收。最近, 对于转基因哮喘兼过敏性肺炎小鼠的ODN 治疗研究表明, 转录因子G ABA 23ODN 鼻内局部给药后, 肺对DNA 吸收良好, 从而导致G ABA 23表达的下调, 减轻或者消除肺部炎症。因此, 吸入给药对肺、气管病变可能有重要意义, 但气溶胶给药的途径对其他系统疾病的治疗是否可行还有待考证。2. 2血浆动力学静脉给药后ODN 分布相半衰期(t 1/2 一般为几分钟, 而消除相半衰期(t 1/2 从几十分钟到几十35小时不等。给HI V 病人静脉滴注2h S 2基因表达调节子(gene expression m odul

17、ator , GE M 91(0. 1mg kg -1 , 结果发现药物来源的放射性从血浆中的消除符合双指数模型, 半衰期分别为(0. 18±0. 04 h 和(26. 71±1. 67 h 。采用聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE 分析检测到原型药物和链缩短的代谢物。Y u 等13比较了静脉给予猕猴脂质体微囊密封的S 2ODN ISIS 2503和磷酸盐缓冲液配制的ISIS 2503后的动力学差异。结果显示, 微囊化的ISIS 2503以单指数模型消除, 平均半衰期为57. 8h , 而非微囊化的ISIS 2503血浆中的平均半衰期仅为1. 07h 。Maksy 2m owyc

18、h 等14用毛细管凝胶电泳法对抗炎的硫代修饰ISIS 2302在健康志愿者体内的药代动力学变化进行了评价, ISIS 2302剂量为0. 062. 00mg kg -1范围内, 其在血浆中呈线性动力学特点, 随剂量的进一步增加, 出现非线性动力学特点, 呈现代谢饱和。给药后很快可以在血浆中检测到链缩短的n 21, n 22, n 23代谢物, 原型药物的半衰期为5354min , ODN 总量的半衰期为6774min 。G eary 等15的研究表明,22甲氧基乙烷修饰的ISIS 2302的血浆清除率至少是ISIS 2302的10倍。临床试验也常用局部注射来完成,S 2ODN 皮下注射后有一个

19、显著的吸收过程。皮下注射的寡核苷酸峰浓度较之静脉注射的峰浓度低, 血药浓度时间曲线下面积(AUC 大约是相同剂量2h 静脉滴注的1/2, 尽管同样剂量的皮下注射和静脉注射的血浆究证明S 2ODN 十二指肠内给药后8h , 在胃肠道内容物中只能检测到链缩短的代谢物,22甲氧基2乙烷基ODN 残留一半的原型药物, 而双修饰(硫代和甲氧基2乙烷基混合修饰 的ODN 非常稳定, 几乎没有降解12。由此可见, 利用合适的ODN 结构和剂型有可能研制出口服有效的ODN 药物。目前, 口服给药后ODN 的药理学活性和药代动力学研究正在进行中。吸入剂也是一种行之有效的给药途径, 使用溶解状态的ODN 气溶胶可

20、在肺中获得有效浓度。气溶胶暴露后,ODN 以气体形式广泛分布于肺中。组动力学有差异, 靶器官中的浓度却是几乎相等。最近完成的抗癌药22甲氧基乙烷修饰S 2ODN ISIS 104838的期临床试验结果显示, 皮下给药后24h 达到峰浓度,200g L -1皮下注射后的生物利用度为82%16。2. 3组织分布S 2ODN 一经给药后, 可在体内各组织中广泛分2. 4代谢和排泄布, 除中枢神经系统外的大多数组织中均能聚集, 特别是肝脏、肾脏、脾脏和骨髓等组织中浓度最高。例如, 静脉注射ISIS 2302后, 在肝脏、肾皮质、骨髓、皮肤和骨骼肌中的含量分别为22. 6%, 14%, 14%, 13%

21、和9%。但Y u 等13报道脂质体微囊化的ISIS 2503主要分布在网状内皮系统, 而游离的ISIS 2503与大部分传统的小分子量药物通过细胞色素P450代谢不同,ODN 主要通过核酸酶代谢。代谢物的性质清楚地展现出ODN 代谢途径的轮廓。毛细管电泳法和质谱分析表明,ODN 的代谢是一个渐进过程。具体说, 多光谱分析代谢物显示,ODN 从32端的连续外切是在血浆中降解的主要途径, 但肾和肝中首先从5端降解。在对ISIS 1082的研究中, 使用电喷雾质谱确定肝匀浆代谢产物的分子量, 通过与计算的分子量比较发现, 代谢物的分子量与3外切、5外切及混合切的分子量一致18。这些数据表明,ODN

22、被5外切酶、3外切酶的切除在组织中均有发生。另外, 还检测到一系列分子量更小的代谢产物, 这些代谢产物可能是在硫代磷酯键连接位置硫和氧发生了交换(即氧化代谢 。S 2ODN 在血浆中的代谢很快, 几乎在静脉给药后立即便可检测到原型药物的链缩短的代谢物。给药5min 后, 全部剂量的30%40%至少被切掉一个核苷酸, 这种百分比随时间推移略有上升。S 2ODN 皮下给药后也可在组织(肝和肾 中检测到类似的代谢物19。从胸腺嘧啶C 22位上标记的14C 的代谢研究可知,ODN 最后的代谢命运与内源的核苷酸代谢途径相似。C O 2是胸腺嘧啶标记C 22位的最终产物, 当S 2ODN 在硫酯键上用放射

23、性同位素35S 标记时, 放射性标记的排泄物发生了变化, 这种情况下的放射性标记不稳定, 最后代谢为小分子量的含硫产物从尿中排出, 代谢物的性质目前正在研究中。对于寡核苷酸的排泄途径, 目前主要为尿和粪排泄两种。Y u 等13对S 2ODN ISIS 2302及22O 2甲基修饰的ISIS 2302的研究表明, 硫代修饰的ODN 比22O 2甲基修饰ODN 排泄速率快, 给药后240h 后排则主要分布在肝和肾。另据报道, ISIS 2503微囊化后有抗核酸酶的作用, 可减慢组织的摄取, 降低血浆消除的速度, 可能会增加ISIS 2503在作用靶点的分布。猕猴玻璃体内注射ISIS 2922后,

24、视网膜对该药的摄取和降解有饱和现象, 延长给药间隔可以避免药物蓄积8。而另外一个混合骨架的ODN GE M 132, 也用于治疗AI DS 并发的巨细胞性眼炎, 玻璃体注射后发现在兔眼的玻璃状液、视网膜和其他眼组织中的分布随剂量增加而递增, 放射自显影结果表明, 药物分布于整个视网膜, 以中层为最多。对ISIS 2503在小鼠和猕猴中的分布进行比较发现,ODN 在两种动物中的组织分布模式相似, 均以肝和肾为主, 但在相同剂量下, 猕猴组织中的ODN 浓度较小鼠组织中高, 原型药物完全从组织中消除的半衰期在啮齿类动物需12d , 在灵长类动物超过3d 15。研究表明, 重复给药时该类化合物会在某

25、些组织中蓄积。蓄积药物的两个主要器官是肝和肾, 由于这种蓄积作用, 它们很可能是这类化合物的主要毒性靶器官。实际上, 在持续或亚慢性高剂量给药的动物中, 已经发现这些器官有组织病理和功能性的改变。脾、骨骼、骨髓、淋巴结也有明显的浓度积聚, 但比肝和肾要低得多。在小鼠及非灵长类动物中也存在类似现象15。需要强调的是, 各种常规的给药方式都不能使S 2ODN 在脑脊液中达到理想的浓度, 须经脑室内快速给药才可达到。这种方式的药物分布和消除与脑血流有很大关系。为了改善ODN 的组织分布, 已经采取了多种方式加以化学修饰和剂型设计。如ISIS 3082的32端连接胆固醇(命名为ISIS 9388 给药

26、后3h , 肝中的分布占给药量的(63. 7±3. 3 %, 而全程硫代修饰的ODN ISIS 3082在肝中仅占给药量的(23. 8±3. 8 %。在ISIS 3082的32和52端各连接一个胆固醇分子形成ISIS 3989, 给药后肝中浓集了(83. 0±0. 3 %, 脾和骨髓分别浓集了(3. 1±0. 3 %和(4. 3±0. 2 %的给药量, 其他组织中的分布<5%17。因此, 随着ODN 修饰和剂型的改变, 其分布将更加突出其靶向性的特点。出率均大于50%, 但硫代修饰ODN 的排泄物均为小分子降解物, 而22O 2甲基修饰O

27、DN 的排泄物部分为原型药物。通过粪便排出率小于10%。尿排泄同样也是具有手性的GE M 91的主要排出途径, 但不同的是一直到给药后6h , 尿中的大部分放射性主要是原型药物。一系列实验表明,ODN 修饰不同, 代谢和排泄速度有差别, 也许ODN 的化学性质决定其稳定性和代谢途径。有人对正常小鼠和肿瘤移植小鼠单次或多次给药后的生物分布进行研究, 采用35S 标记, 放射性分析表明,ODN 主要经尿排泄, 且主要以代谢物形式排出。随着毛细管电泳技术的成熟, 研究者开始采用毛细管凝胶电泳(CGE 分离定量原型药物和代谢物。Y u 等13对ISIS 2503在猕猴和小鼠中的药代动力学进行了比较研究

28、(猕猴2h 静脉滴注, 小鼠静脉推注 固相提取后用CGE 法检测原型药物, 结果发现在两种动物中经尿排泄均是次要途径, 且随剂量增加尿排泄率随之增加(剂量为2050mg kg -1, 尿排泄率为12%29% 。3结语lationJ. Nucleic Acids Res , 2003, 31(18 :5282-5290. 5Wasan EK, Waterhouse D , S ivak O , et al . Plasma proteinbinding , lipoprotein distribution and uptake of free and lipid 2ass ociatedBC L

29、 22antisenseolig odeoxynucleotides(G 3139 in human melanoma cells J . Int J Pharm , 2002, 241(1 :57-64.6Liu G, Zhang S , He J , et al . The in fluence of chain lengthand base sequence on the pharmacokinetic behavior of 99mT c 2m orpholinos in mice J. Q J Nucl Med , 2002, 46反义药物作为一类新型化学合成药物, 是最容易实现的基

30、因治疗手段之一。S 2ODN 是目前最常用的类型, 其生物物理性质是药代动力学的决定因素。药代动力学性质表现为:口服吸收较少, 须经非肠道途径给药, 血药的消除显示二房室模型特征, t 1/2多小于1h , t 1/2kg -1一般大于30h , 剂量高于2mg 可能出现代谢饱和。药物主要分布于肝脏、肾脏、脾脏、骨髓和骨骼肌等。3核酸外切酶的降解是主要的消除途径, 多以代谢物形式经尿排出体外。对于已经进入临床试验的S 2ODN , 它们是否能够成为有效的治疗药物尚需解决以下问题:(1 体内有效输送到靶部位; (2 与特异性杂交无关的序列依赖效应; (3 降低大量生产成本; (4 最佳靶序列的测

31、定; (5 穿过细胞膜的能力。近年来, 各种修饰ODN 在体内外研究中表现出更高的亲和力、活性和稳定性, 随着反义机制的阐明, 计算机辅助药物设计的优化, 以及大规模合成成本的降低, 反义药物必将以它高度的分子特异性和高效低毒的优点, 为药物研究开辟一个崭新的时代。参考文献1Rudin C M , K ozloff M , H offman PC , et al . Phase studyof G 3139, a bcl 22antisense olig onucleotide , combined with carboplatin and etoposide in patients with

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41、ted trans 2国外医学药学分册 2004 年 8 月 31 卷 第 4 期 第 cleotide targeting tumor necrosis factor2alpha J . J Phar2 macol Exp Ther , 2002 , 303 (3 :1334 - 1343. macol Exp Ther , 2002 ,302 (2 :619 - 626. 245 tribution of a phosphorothioate oligodeoxynucleoside within rodents following intravenous administration J

42、 . Biochem Pharmacol , 2001 , 62 (3 :297 - 306. 偏头痛是一种常见病 、 多发病 , 呈间歇性发作 , 一般为中度到重度头痛 ,并伴有神经性 、 胃肠性和自 律性的神经系统功能紊乱 。在美国和西欧的发病率 为 11 % ( 女性 15 % 18 % , 男性 6 % ,1 %的人每周 至少有 1 d 发作 。该病的发病特点为强度大 、 多发 、 持续时间长 ,对生活质量的影响与其他慢性疾病如 抑郁症 、 骨关节炎 、 糖尿病等相似 。WHO 指出 ,与精 神病 、 四肢瘫痪 、 痴呆症一样 , 偏头痛是一种使人失 去行为能力的慢性疾病 ,发病年龄为

43、2555 岁 。 1 偏头痛的相关症状 胃肠功能紊乱是偏头痛发作常见的症状 , 主要 表现为恶心 、 呕吐 ,这决定了药物疗效和药物优先选 择的原则 。偏头痛发作时 ,即使无恶心症状 ,也可能 导致胃排空延迟和口服药物吸收减少 , 恶心可影响 服药的能力 ,而呕吐导致药物损失 。已设计出非口 服用药和无需液体 、 不加剧恶心/ 呕吐症状的口服制 剂 ,避免了出现胃肠道功能紊乱 。 2 治疗偏头痛的历史 17 Bijsterbosch MK, Manoharan M , Dorland R , et al . bis2 18 Graham MJ , Crooke ST , Lemondis K , et al . Hepatic dis2 M 摘要 : 偏头痛是一种常见病 、 多发病