关于农药兽药医药及其中间体共性问题的探讨

1、产 业 论 坛近几年我国农药 、 兽药 、 医药 (简称 三药 及其配套的化工原料和中间体发 展很快 , 技术开发与生产能力取得了长 足进步 , 一些高技术含量的三药产品及 配套的化工原料和中间体也能成批量的 进行生产 。 1997年 , 我国制药工业共生 产原料药 1400多种 , 产量为 35. 9万 t 。 医药工业总产值 1234亿元 , 其中化 学药品产值为 773亿元 , 目前我国已能 生产 24大类药品 、 1300多种原料 , 常年 生产的有 700800种 , 1997年总产量 达 18万 t 。 化学药品出口达 7. 5万 t, 年 创汇 9. 6亿美元 。 仅药品生产方面

2、每年 需配套的化工原料和中间体达 3000多 种 , 总耗量约 300万 t 。 在品种需求方 面 , 脂肪类化合物 700余种 , 芳香族类化 合物 900余种 , 五元环类 450余种 , 杂环 类 120余种 , 甾体激素 150余种 。 在农药 方面 , 我国农药产量在世界排名第 2, 生 产农药原药品种 250余种 , 主要品种 210种 , 加工制剂近 800种 , 原药生产厂 家约 400余家 , 原药生产能力 70万 t/a 以上 (100%折纯 , 年用化工原料量 150万 t, 目前使用的农药原料和中间体 400多种 , 其中主要的 210多种 。 我国三药的 生产能力已具

3、相当规模 , 而且中间体在 国际上也有较强的竞争能力 。 美国和德 国生产喹诺酮类药环丙氟哌酸 (环丙沙 星 、 诺氟沙星所需的主要中间体 2, 4-二氯氟苯 、 3-氯 -4-氟苯胺都要从我 国进口 。 又如对硝基苯酚是一种用途极 广的基本有机化工原料 , 它既是合成农 药杀虫剂对硫磷的主要原料 , 也是合成 一系列医药和兽药的原料药 , 如合成销 量极大的扑热息痛等解热镇痛药 。 由于 我国对硝基苯酚产品质量和价格都具有较大的优势 , 近年来我国和印度生产的对硝基苯酚大量涌入欧洲市场 , 很快就占据了国际市场 , 使德 、 法 、 意等国的对硝基苯酚的生产线基本都停产 。 因此 ,了解和掌

4、握三药及其中间体相互之间的关系 , 注意它们的发展动态和趋势 , 对发展我国三药及其中间体有着重要的意义 。1三药中间体之间的共性问题1. 1原料的通用性方面三药产品在原料方面具有很强的通用性 , 包括基础化工原料 、 共用中间体和专用中间体 。 在三药产业方面通用化工原料约 100余种 , 用量较大的品种有硫酸 、 醋酸 、 醋酐 、 烧碱 、 丙酮 、 醋酸乙酯 、 醋酸丁酯 、 二氯乙烷 、 乙醇等 ; 共用中间体有苯胺 、 对硝基氯苯 、 对氨基苯酚 、 氨基苯甲醚 、 对甲苯磺酸 、 二乙胺 、 乙二胺 、 乙醇胺 、 氯乙酸 、 氯磺酸 、 二氯苯 、 异丙醇 、氯化苄 、 丙二醇

5、 、 甲醇钠等 ; 专用中间体有哌嗪 、 吡啶 、 三甲基氢醌 、 异丁基苯 、 二甲基咪唑 、 氟氯苯胺 、 乙酰苯胺 、 吡唑酮 、吡咯烷酮 、 异植物醇等品种 。 这些产品(特别是共用中间体和专用中间体 均属于精细化工产品范畴 , 其特点是总体需求量较小 、 附加值高 、 通用性强 、 组织生产难度大 、 技术含量高 、 需求量大 。1. 2产品化学结构方面三药产品都是以有机化合物为主 ,其配套原料 、 中间体涉及了各类结构的有机物质 , 包括脂肪烃 、 芳烃 、 卤代烃类 ,及其含氮 、 氧 、 氟 、 硫原子的衍生物以及杂环化合物等 。 因此 , 三药及其中间体在化学结构上基本类同

6、, 都包含脂肪胺 、有机酸 、 杂环化合物 , 卤代 (烷基 芳胺 、 烷基酚等 。 这些品种及其延伸产品无疑 将成为 21世纪化学化工领域中最有前 途的学科和产业之一 。 如含氟中间体 :对氟苯甲醛 、 间二氟苯 、 2, 4-二氯氟苯 、 2-羟基 -5-三氟甲基吡啶 、 二氟苯甲 醛 、 双氟氰苄 、 二氟苯甲酰氯等 , 在三药 应用方面均具有相当大的通用性 。 它们 既可作为含氟农药中间体生产氟氰菊酯 和氟氯菊酯 , 同时也是医药上合成抗菌 素类高效药物的中间体 , 并且其应用将 越来越广 。 到 2000年 , 全球杂环化合物 市场总销售额有希望达到 500亿美元以 上 , 年平均增

7、长率大于 5%。 据初步统 计 ; 这类农药中间体约有几百种 , 医药 、 兽药中间体约有 1000余种 。1. 3使用功能方面农药 、 兽药和医药及其中间体在使 用功能方面具有较多相同之处 。 例如 :吡啶及其衍生物可用于生产医药方面的 抗真菌类药物 , 又可作为农药中间体生 产杀虫剂 、 除草剂等产品 (如吡虫啉 、 苯 达松类产品 , 同时也是生产烟酸 、 烟酰 胺等产品的中间体 , 而烟酸 、 烟酰胺产品 为维生素类特效兽药 ; 由六元环组成的 三嗪类化合物已用作半合成抗生素 (如 头孢三嗪等 的原料 , 广泛用于医药和兽 药生产中 , 同时也是农药特效杀虫剂吡 嗪酮所需的中间产品 ;

8、 四氢呋喃 、 口 恶 唑啉 等杂环化合物是手性药物中间体 , 同时 也是农药杀虫剂产品中必备的中间体 ; 吲哚类原料中间体可用于制备各种中枢 神经系统用药 , 同时也是兽药 、 农药所需 的基本原料 ; -吡咯烷羧酸可作为抗生 素和某些重要心血管疾病药物的中间关于农药 兽药 医药及其中间体共性 问题的探讨史苑芗 赵伟建 冯坚 (江苏省石油化学工业厅 , 南京 , 2100298年 1月产 业 论 坛体 , 也作为杂环类化合物用于提高有机 化工产品的质量 。 我国医药工业产量较 大的阿司匹林 (乙酰水杨酸 , 在临床医 学上通常用于解热 、 镇痛 、 消炎 , 但除了 药用外 , 在其它领域的

9、用途也在不断扩 大 :阿司匹林稀溶液作为农药用来浇灌 果树和农作物 , 可减少落花 、 落果 ; 用来 拌 、 浸麦种 , 可使小麦增产 ; 在小麦扬花 至灌浆期喷洒 12次 , 可增加结实率 ; 另外 , 阿司匹林还可用于增强植物抗病 能力等 。1. 4药物筛选 、 毒理实验 、 安全评价方面 三药及其中间体的发展都面临着一 个共性问题 :如何更有效与环境相容 , 有 利于保障人类健康和生态平衡 。 据统 计 , 一个三药新品种从研制到最终商品 化通常需要 810年 , 需要合成和筛选 8万个化合物 , 耗资 0. 8亿 1. 5亿美 元 。 在开发研究过程中 , 不管被选中的 化合物生物活

10、性多么优异 , 一旦发现其 不利于人类和环境 , 即停止开发 。 故三 药开发的风险很大 , 但若产品开发成功 , 不仅可收回所有投资 , 而且可获得丰厚 的利润 。 因此 , 国内外各大化学医药机 构和企业投入大量资金和人力竞相研究 开发和生产三药 , 并使其向应用范围广 、 产品性能独一无二 、 具有竞争力和专利 权方面发展 。 为避免在三药研究开发中 走弯路 , 必须严格进行药物筛选 、 毒理实 验 、 安全评价 , 其目的是向高效 、 安全 、 经 济方向发展 , 使其生物活性高且可靠 , 选 择性好 , 作用方式独特 , 内吸性强 , 持效 期适度 , 抗性产生几率低 , 对土壤 、

11、 人类 和动植物低毒 , 易于降解 , 无残留或无明 显残留 ; 同时 , 并具有使用剂量少 、 急性 毒性低 、 蓄积毒性低 、 制剂性能优良 、 使 用方便和长期贮存稳定等特点 。2三药及其中间体是精细 化工 中技术含量高的产业之一以世界三大前沿科学即生物技术 、 信息科学 、 新材料科学为基础的新技术 革命的到来 , 推动了三药及其中间体为 代表的精细化工行业发展 , 并使之向更 深更广的领域渗透 。 由于三药及其中间 体组成明确 、 纯度高 、 可进行小批量生产 和小包装销售 , 其经济效益非常可观 。 国外一些大化工企业凭借自身拥有高新 技术和生产初级化工产品的优势 , 加快产品深加

12、工的技术开发 、 技术创新和形成工业化产品来迅速抢占市场 。 世界各大化工公司在加强新三药化合物及其中间体筛选 、 创制过程中纷纷投入巨资 , 努力促使 其逐渐走向实 用化 。 如拜 耳(Baye 公司 1998年在生命科学和三药及其中间体方面所投入的技术开发经费达到 52. 8亿马克 (约 83亿美元 , 该公司目前正在与美国艾格福公司 、 E xelixis药物公司和 T ransamerica 等公司组成联合体 , 共同开发农药 、 药物和三药中间体产品 。 该公司计划 2000年在德国Monheim 建新的实验室 , 每年将筛选100万种潜在三药及其中间体 , 并达到用计算机控制的化合

13、物文库收藏多达120万种物质 。 另外 , 国际上一些跨国公司通过兼并和收买 、 调整产品结构 、 合理改组来进一步发展三药及其中间体类精细化工 , 使国际分工更为深化 。 目前 , 三药及其中间体的技术 、 产品 、 市场正逐步形成一个全球性的结构体系 , 如三药及其中间 体产品在全球 已高度集中 在Roche 、 BASF 和 Rhone-Poulene 三个国际跨国大公司中 。 另外 , 在三药中间体方面 , 国外大多数企业均采用购入中间体的办法进行生产 , 特别是分子复杂 、合成步骤长的三药及其中间体都由专门的中间体工厂进行生产 。 针对三药及其中间体生产过程中出现的工艺路线复杂和 三

14、废 污染等问题 , 各大化学和医药公司及科研开发机构都纷纷将注意力集中在这些方面 , 科学的化工单元操作和先进的 三废 治理技术不断问世 。我国在三药及其中间体研究与开发方面 , 已逐渐由仿制为主向创新阶段转移 。 如 1990年我国化学医药开发了 162个新品种 , 1995年增加到 577个新品种 ,年增长率达 29%, 但与国外先进国家相比还存在一定的距离 。 要缩小这个差距 , 采用先进的研究开发手段和采用现代的生产技术是非常重要的 。 下面将对目前国外在三药及其中间体研究开发方面所采用的一些高新技术作基本介绍 。2. 1生物工程技术目前 , 国际化工跨国公司如 DuPont 、 Do

15、w 、 Hochest 、 Ba y e 、 Monsant o 、ICI 、 Novartis 、 R/P 等 , 都已投入巨资和庞大的科技力量在三药及其中间体方面 进行生物工程技术的研究 , 并取得了相 当大的成果 。 据统计 , 世界医药产品中有 60%左右是采用生物技术来进行生产 的 , 现代生物技术是当前发达国家发展 三药及其中间体的重要手段 。 如氨基酸是 构成蛋白质的主要成份 , 某些种类和一定 数目的氨基酸按照特定的顺序连结 , 就构 成了某种生理需要的蛋白质 。 而氨基酸的 工业产品主要就应用到医药 、 食品和饲料 添加剂及兽药中 。 在农药方面 , 细菌农药 、 微生物农药

16、等生物农药的不断问世 , 对农 药产品结构产生了重大影响 。 如 M on sant o 公司致力于将病虫的基因注入种子 中引起了 种子革命 。 可见 , 今后一个国家 三药及其中间体发展水平如何完全取决于 生物工程技术的水平 。2. 2分子设计技术长期以来 , 三药 及其中间体新品种 从创制 开发 应用 商品化需要合成 数千上万个化合物 , 才能从中筛选出适 用的品种 , 其周期约需 10年时间 。 这包 括合成 、 结构鉴定 、 检测分析 、 毒性试验 、 试用效果检验等程序 , 显然 , 这将花费大 量的人力和物力 。 分子设计技术所依据 的是 :通过产品分子的内在结构与产品 性能和加工

17、行为之间的内在关系 , 利用 计算机技术 , 按照预定的产品性能要求 设计出产品的组成和结构 。 现在国外一 些大的三药及其中间体生产公司都在建 立自己的化学结构库 , 利用以往的工作 经验 , 总结出内在的规律 , 运用数据库 、 知识库和推理机等工具 , 组成用以解决 产品分子结构设计问题的计算机程序系 统即专家系统 。 可见 , 分子设计技术是 创造新结构 、 新功能 、 新化合物精细化工 的重要手段和方法 。2. 3手性化合物技术手性是自然界的本性属性之一 , 含 手性因素的药物称为手性药物 。 手性化 学经过多年的实验与工业实践 , 现已成 为三药及其中间体产品的重要组成部 分 。

18、据调查 , 目前手性技术的最大市场 就是三药及其中间体产业 。 1996年手性 药物制剂世界市场为 660亿美元 , 到 2000年将达到 900亿美元 , 手性药物产 值将占药物市场总额的 30%以上 。 正在 开发的 1200种新药中 , 2/3是手性的 ,9第 1产 业 论 坛江苏省化学化工学会化肥专业委员会第 1次年会纪要江苏省化学化工学会化肥专业委员会 1999年 12月 22日于 南京召开了学组成员第 1次年会 , 出席代表 26名。会议首先由化肥专业委员会副主任汇报了 1999年度化肥专 业委员会的情况 , 随后与会代表发言并肯定了专业委员会工作成 绩。 会议研究、 讨论并一致通

19、过了化肥专业委员会的章程草案。 考 虑到化肥专业活动的连续性 , 增补了部分年轻的骨干充实到有关 学组。生产技术学组组长全国甲醇技术委员会副主任王庭顺同志提 议将丹阳化肥厂全低变技术、湖北省武汉化学所气体净化研究开 发中心的精脱硫技术、浙江衢州新前程压力容器制造有限公司制 造的氨 (甲 塔内件、 合成油分氨分新型过滤器 (德国制造 铜液过 滤机等列为全省化肥行业重点推广项目。生产管理学组组长盐城二化肥厂厂长刘金星同志专门汇报介 绍了由杭州林达工业技术设计研究所楼寿林提供设计并制造的 800mm 氨合成塔内件开车、 升温运行情况。 与会代表严廷良同志 介绍了山西寿阳化肥厂矮胖型 1000mm 氨

20、塔内件升温运行情况 (该内件亦是杭州林达工业技术设计研究所提供的产 品 。 上述两内件在升温运行和转入正常生产后 , 皆出现了 系统压差大 (2. 943. 43MPa 、 内件压差大 (1. 18MPa 、 循 环量大、氯净值低等问题 , 对此与会代表经过讨论研究一 致认为林达工业技术研究所提供的上述产品技术上不过 关 , 设计上严重失误 , 制造质量粗糙 , 不宜在国内推广。 生产管理学组成员扬州高华化工有限公司董事长宋 友来总经理介绍了多年开展对口技术支援的合作情况 , 指 出山西化肥行业在资源上的优势 , 碳铵出厂价仅 100余 元 /t, 若江苏同行不上规模 , 不解决资源困难 ,

21、不狠抓节能降 耗 , 降低化肥产品成本 , 市场就可能为外省产品所占领。 会议上各成员单位彼此交流了企业情况 , 对学会活动 提出了许多宝贵设想和建议。最后研究并通过 2000年度 化肥专业委员会工作安排和年度工作计划。化肥专业委员会通讯员 2000年 1月 6日其中单一异构体占 51%。 在农药方面 , 世界上已有的 650种农药中 , 有 173种 是已商品化的手性农药 , 另有 22种手性 农药正在开发之中 。 1996年 , 世界手性 农药的销售额达 93亿美元 , 占农药总销 售额的 30. 4%。 到 2000年手性农药的 产量占农药总产量的比例将会进一步加 大 。由于手性三药及其

22、中间体经过多年 的实验与工业实践 , 现已成为三药精细 化工的重要组成部分 。 世界各大化工与 制药公司纷纷将其注意力转向手性技术 产品开发的热潮中 。 如 DSM 精细化学 公司 Andeno(荷兰 分部是国际上规模 最大的手性药物中间体供应商 , 几乎占 据美国 15亿 20亿美元市场的一半 。 2. 4超临界萃取技术超临界萃取技术是近年来兴起的一 种新型分离技术 。 它利用物质在临界点 附近发生显著变化的特征进行物质分离 和提取 。 该项技术在香料 、 医药 、 农药 、 日用化工及中间体等精细化工生产方面 日显重要 , 并具有越来越广的应用范 围 。 以茶多酚产品为例 :茶多酚作为新

23、型天然抗氧剂和生物医药功能调节剂广 泛应用于人们日常生活中 , 现该产品已 成为世界各国研究和开发的热点项目 。 但茶多酚原料来源于茶叶 、 茶渣 、 茶梗等 茶弃物 , 提取工艺非常复杂 。 茶多酚产 品生产过程就是对茶弃物采用二氧化碳 超临界萃取技术 , 通过萃取和分离组合 , 即在萃取阶段超临界气体将所需组分从 原料中提取出来 , 在分离阶段通过变化某个参数和其他方法使萃取组分从超临界气体中分离出来 , 回收超临界气体 , 并形成最终产品 。 现日本 、 美国和西欧国家都在积极研究其提取与制备技术 , 并将该产品商品化广泛应用在医药 、 兽药 、生物农药及食品等方面 。2. 5微胶囊技术微胶囊技术是一种典型的 、 独具特色的精细化工新技术 , 近几十年来发展非常迅速 。 该技术使用各种天然或合成材料为母体 , 母体的薄层具有微米级并形成封闭式微型容器 , 这一微型容器即称为微胶囊 。 微胶囊内包覆从数微米至数万微米的气体 、 液体及固体微粒的物质 , 而且在一定的环境下 , 以一定的速度释放出这些包埋物质 。 微胶囊技术就是利用天然或合成高分子材料 , 将固体 、 液体 、 甚至是气体的核心物质包覆在一种半透明或密封的囊膜内的一种包覆技术 。 目前该技术已广泛应用于磁记录材料 、 液晶材料 、 香料 、 农药 、 医药和石化