胰腺癌：现状、困惑与挑战

1、胰腺癌：现状、困惑与挑战胰腺癌“万癌之王”，其5年生存率只有约7%的现状一直以来是研究者们关注的热点。胰腺癌化疗效果差，常规思路恐无突破；放疗现状为IMRT何SBRT可用，大分割对局控有优势，但没有共识。免疫治疗始终难以获益，改变免疫微环境为主要措施。如何探索以胰腺癌精准放疗与特异性免疫细胞治疗为基础的整合治疗新模式？南京大学鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞教授与你一起探讨胰腺癌治疗现状、困惑与对策。一、胰腺癌的时间跨度与早期诊断胰腺癌自然发生需要一个漫长的时间：胰腺上皮从发生上皮内瘤样改变到肿瘤获得侵润特征，通常需要12年时间；发生侵润之后到出现转移需要7年，从转移到死亡平均历时3年。胰腺癌临床时

2、间跨度则短很多：在病人获得诊断之时，仅有10-20%获得外科手术切除的机会。该部分病人术后平均生存16.9-20.2月，若接受术后辅助性治疗生存时间可延长至20.1-23.6月。局部晚期不可切除的胰腺癌，生存时间通常只有6-11月，若接受新辅助治疗后成功完成手术切除，生存时间可达20.5月。转移性胰腺癌平均生存5-9月。以上数字给我们两个重要提示：一是在肿瘤引起症状之前有一个漫长的隐性肿瘤发展过程，通过健康查体及早发现肿瘤提供了一个时间窗；二是迄今胰腺癌的治疗少部分可以获得手术机会，非手术治疗也可以不同程度地获益，虽然治疗十分艰难。二、胰腺癌的基因筛查与家族遗传胰腺癌中有约10%的概率具有遗传

3、特征。对家族中有以下综合征的人群开展重点筛查将有益于胰腺癌的早期发现。目前我国中心城市具备了基因筛查技术，患者若有以下综合征或基因变异，可提醒其直系亲戚加强健康体检，力求早期发现。可以已经明确的胰腺癌相关的遗传综合征有：1.P-J综合征：对应的基因为STK11，对于65-70岁该综合征病人患胰腺癌的几率为11-36%。2.家族性胰腺炎：对应的基因为PRSS1,SPINK1,CFTR,对于到了70-75岁年龄的患者，胰腺癌发病率为40-53%。3.黑色素瘤-胰腺癌综合征：对应的基因为CDKN2a，到了75岁年龄患胰腺癌的几率为17%。4.Lynch综合征：对应的基因为MLH1，MSH2，到了70

4、岁年龄患胰腺癌的几率为4%。5.遗传性乳腺-卵巢癌综合征：对应的基因为BRCA1，BRCA2，到了70岁女性患胰腺癌的几率为1.5%。三、胰腺癌的驱动基因与靶向治疗胰腺癌的基因谱已经绘制完成，涵盖12个主要信号通路、63个基因变异。发生概率最多的基因为Kras突变，突变率高达90%；TP53突变占50%；SMAD4异常占50-60%；CDKN2A异常占80%。尽管已经清楚胰腺癌发生发展的关键基因变异，对应的靶向药物研发明显滞后，迄今尚无令人满意的分子靶向药物提供给胰腺癌患者。四、胰腺癌诊疗指南与临床路径美国NCCN2015版、中华医学会、中国临床肿瘤协作委员会等专业组织均有胰腺癌的诊疗指南与临

5、床路径介绍，这里不复赘述。需要特别说明的有以下几点：1.可切除性：由于只有五分之一的胰腺癌病人可能有科学意义上肿瘤完整切除的机会，判断是否能够完整切除十分重要。经过治疗决策前详细的影像学检查与分析，有以下情况之一者考虑为不可切除: 远处转移；肠系膜上动脉包裹 >180，或肿瘤紧贴腹腔动脉干；肠系膜上静脉或门静脉受累；主动脉或下腔静脉侵润或包裹。2.黄疸问题：肿瘤引起胆系梗阻可以引起肝功能显著异常、胆管炎、发热等并发症，宜详细甄别，适时采用抗感染及植入支架等措施，为后续治疗提供条件。3.活检问题：对于不可切除的胰腺癌，采取化疗或放疗之前，主张活检获得病理诊断，以免误诊误治。五、胰腺癌常规治

6、疗与疗效评价1.局限期胰腺癌术后辅助性治疗：胰腺癌辅助性化疗通常采用吉西他滨或氟尿嘧啶，两者生存时间没有差别，前者副作用略占优势。有文献提示口服氟尿嘧啶类药物（替吉奥）较吉西他滨有更高的两年生存率。术后同步放化疗虽然也列入指南之中，价值不大。2014年JNCI发表了一篇大样本临床研究结果，发现hENT1高表达的胰腺癌接受吉西他滨治疗更容易获得生存时间的延长，而该项标志对氟尿嘧啶的疗效没有提示作用。因此，作者建议对hENT1高表达者应采用吉西他滨治疗，低表达者推荐氟尿嘧啶。2.局部晚期不可切除胰腺癌的治疗：该期胰腺癌通常采用化疗或同步放化疗模式进行治疗。化疗方案主要根据体力状况参考晚期胰腺癌的方

7、案。一项1128例15个随机研究的汇总分析表明，若以生存时间为观察终点，同步放化疗优于单纯放疗，但与单纯化疗没有显著性差别。3.晚期胰腺癌姑息性治疗：该期以化疗为主，吉西他滨虽然为最常用的药物，近年发现该药与口服氟尿嘧啶（替吉奥）疗效类似。三药联合（氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）虽然可以获得11.1个月的生存时间，III-IV级骨髓抑制等毒副作用的发生率也很高；吉西他滨联合纳米紫杉醇白蛋白两药治疗，平均生存时间为8.5个月，优于单纯吉西他滨的6.7个月。综上分析，胰腺癌治疗进展缓慢，长期以来没有突破新进展。所以，美国NCCN胰腺癌指南对各期胰腺癌均优先推荐病人接受有科学设计的临床试验。六、胰腺

8、癌个体化治疗的新模式几乎所有人类肿瘤治疗新技术或者新的靶向药物均尝试用于胰腺癌的治疗，不幸的是，任何单一药物或简单的治疗组合均没有获得有临床意义的结果。深入了解胰腺癌的组织结构特点，剖析治疗困难的原因所在，利用当今的临床治疗手段，设计出一套具有内在协同机制的整体治疗新模式，将是可预测未来胰腺癌最值得探索的新方向。1.化疗的附加作用 ：除了细胞毒作用以外，某些化疗药物如环磷酰胺、吉西他滨在恰当的剂量下可以通过抑制调节性T细胞的活性发挥免疫增强作用，药物引起的细胞凋亡也可以促进抗原的释放。2.放疗的附加作用：低剂量放疗如仅接受2.0 Gy的照射，可以调变肿瘤微环境，使得免疫细胞更容易在肿瘤组织中聚

9、集并发挥免疫抗肿瘤效应；低剂量放疗对部分化疗药物也有协同效应。3.免疫治疗的困惑与希望：免疫治疗的范畴很宽泛，目前人们多集中于免疫卡控点抑制剂领域，遗憾的是单一靶点的治疗如采用PD-1或PD-L1抗体均没有显示对胰腺癌的疗效。胰腺癌治疗现状：迄今为止，找不到一种单一高效的治疗方法；有必要建立一种兼顾“科学依据”和“临床应用”的治疗新模式。 我们的个体化整合治疗模式：在充分了解胰腺癌自身特点和治疗难点的基础上，南京鼓楼医院肿瘤中心设计了一套以个体化疫苗及特异性免疫细胞治疗为主线条的胰腺癌整合治疗新模式，该模式将化疗和放疗的的治疗作用及附加作用均合理地发挥出来，既有独立的抗肿瘤效应，又有巧妙的内在

10、协同作用，目前正在临床观察中，希望在目前胰腺癌非手术治疗的指南推荐基础上，有所超越，走出一条务实而有效的道路。 胰腺癌研究及诊治的发展方向 虞教授接受了医学界等媒体采访。"胰腺癌的诊治当然需要高大上的科学研究，但更需要能够直接应用于临床接地气的研究！"当医学界记者问及教授对当今肿瘤基因组学及分子水平研究发展之迅猛的具体评价时，虞教授用通俗易懂的说辞给出了回答。前沿研究与临床脱节？从耗资1亿的这项研究说起虞教授首先引用了一项来自Nature杂志的重磅研究成果。该研究历经1年时间，确立了32个常见突变位点及10个主要信号通路，将胰腺癌依据mRNA表达分为鳞状上皮型、胰腺来源型、

11、免疫原性型及异常分化的内外分泌型4型，并对这4型的基因表达差异、发生发展与临床预后特征进行了具体描述。据称，这项研究耗资1个亿，是一项名副其实的"高大上"研究，而究其临床的真正效用却价值甚微。虞教授指出，许多临床医生对于分子分型的认识仍停留在浅层。许多精深的研究都脱离了临床，没有对临床情况的总体把握，无法从临床中发现问题、思考问题以及利用基础研究解决问题，就很难真正的找寻到胰腺癌科研的真谛所在。前沿研究与临床脱节现象是如今胰腺癌研究中出现的一个关键问题。虞教授强调，我们应着眼于眼前，把视野拉回临床，做那些能够直接有利于临床患者预后并使他们真正获益的研究。采访中，虞教授将人们

12、对胰腺癌的研究方向形象地比作由梦进入现实的"大门"，只有摸索到了分子分型的这扇门，才能更好的开展疾病的相关研究与临床应用。显然，肺癌、乳腺癌已找到了这扇"大门"，即找对了研究开展的方向。而缘于其特殊性与复杂性，胰腺癌还徘徊在大门之外，仍处于摸索阶段。不过，虞教授依然充满期许地说道，"分子分型是一个梦，所以这是一个逐梦的过程。"真正接地气的研究长啥样？来看这2方面的研究对于胰腺癌的诊断，我们往往仅局限于影像学，对肿瘤指标的认识也很局限，光凭数值的高低来决定施行手术与否，以至于许多患者在术后往往预后不良。虞教授指出，对于胰腺癌的判断应有一

13、个共建的评估。若能准确通过手术病理结果和肿瘤学指标评估患者，就能有效甄别手术获益人群，充分结合化疗手段，综合治疗从而提高手术的有效性。1.手术切缘病理结果与中位生存期的关系虞教授在报告中介绍了一项真正"接地气"的临床研究。这项来自美国麻省总医院普外科Andrew L. Warshaw教授的研究总结了医院15年资料中1705名胰腺癌患者的不同手术切除情况及预后状况。值得关注的是，手术R0-wide级别，即手术切缘1mm内均未见肿瘤细胞的胰腺癌患者的中位生存期长达35个月。事实上，这170名的R0-wide患者几乎都是早期发现/低肿瘤负荷、低侵袭性胰腺癌患者。可见，早期发现/低

14、肿瘤负荷、低侵袭性胰腺癌患者若在手术中能达到R0-wide级别，则其预后将大大延长至3年之久。2. 肿瘤标记物可预测胰腺癌手术预后CA199是胰腺癌主要的血清肿瘤标志物，并与预后息息相关。在CA199从0到无穷大的范围中，有两个区间尤其值得关注，分别为CA19-9正常值区间（0-37）以及CA19-91000U/mL区间。若仅按照肿瘤标记物的高低值来判断胰腺癌的预后，针对这两个区间就会出现两个问题。CA19-9值在正常区间内的患者一定预后良好吗？其实并不。因为Lewis阴性胰腺癌患者的CA19-9并不分泌，从而导致假阴性。反之，CA19-9值超过1000U/mL预后一定差吗？这亦不可一概而论，

15、临床研究表明，只有术后CA19-9不下降才表示真正预后差。在CA19-9无法独揽全局的情况下，临床上发现了能够鼎力相助的CA125。CA125与胰腺癌微小转移相关，且它的升高与远处转移范围及程度也密切相关。于是，临床上联合CEA、CA125及CA19-9三种肿瘤标记物得出：针对CEA（+）、CA125（+）且CA19-91000U/ml的"三阳性"人群，无论肿瘤大小，其中位生存期仅有5.4个月，术后半年肿瘤复发率大于90%。因此，这类人群是无法通过手术获益的。而可通过FUT-3测序准确鉴定出的CEA（+）、CA125（+）且CA19-9（-）"假阴性"人

16、群，其预后同样不良。因此，外科学年鉴主编Keith D. Lillemoe曾评论此项研究解决了目前临床上面对CA19-9正常却无法判断其病情变化的窘境。此外，针对这类手术不获益人群，还可通过功能影像学PET/CT观察到肿瘤代谢负荷高、易早期复发转移的征象，再次验证了肿瘤学特性与患者预后的紧密关系。除上述肿瘤标志物外，仍有许多指标可有效地反映患者术后预后情况。"CD15（+）/CD20（+）/CD206（+）"可反映免疫抑制细胞集群的活化，从而预测患者术后疗效较差。"CD4（+）/CD8（+）/CD117（+）"则反映了免疫杀伤细胞集群的富集与激活，提示患

17、者疗效较好。综合虞教授介绍的这些胰腺癌前沿研究，我们发现只有能应用于临床的实用研究才是如今医学领域真正需要的。"问题一定来源于临床实践中，医生要在临床实践中善于发现问题、总结问题、解决问题，运用基础去深究与探索，来寻求真相与答案。"这是虞教授对现今年轻临床医生开展科研工作的叮嘱。任何一个载入史册的研究，都要经历至少30年的历练谈到对于现今"分子分型"及"个体化精准治疗"的研究热潮的评价时，虞教授以whipple手术为例，讲述了一项能载入史册的科学研究的必经之路。1898年，Codivilla首开先河提出了这种可实行的治疗方法；30年代

18、后，这种手术方案已流行于临床运用之中，实现普及化；待到50年代，中国首次跟上了这一世界潮流，也能够开展胰腺手术；在这之后的20年中，外科手术技术迅猛发展，手术范围越来越大，甚至连大血管都能够实现替换；然而，直到2000年，人们开始理性反思这种术式变化对患者预后的真正价值。而这，就是一项医学研究真正运用于临床并使无数患者获益应经历的不变规律。如今的个体化精准治疗，还仍处于研究的萌芽阶段，所谓的精准仍停留在"解剖学"层面上，可见未来还有很长的一段路，需要一代代医学工作者的不懈探索。大专科，小综合，协作共赢是未来诊治方向虞教授在报告中曾打趣地说道："也许作为一个外科医生

19、，我此次报告中的部分内容可能会遭到许多内科医生拍板砖。"可见，多学科的协作共赢并不像想象中简单，各学科之间也仍然存在争议与隔阂之处。那么如何真正的做到在胰腺癌的诊治中协作共赢呢？学科之间的许多观点本身就有争议性与交叉性，传统学科各有其壁垒与界限，这是不可避免的。专科化发展带来了医学技术的进步与诊治水平的提高的同时，也加深了各个学科的隔阂。为缓解这一隔阂，临床研究者们提出了"大专科，小综合"的概念。以胰腺癌作为"大专科"，内部由专门诊治胰腺癌的内科及外科组合成为"小综合"，这样的全新诊治模式将会给胰腺癌的临床诊治带来真正的精准

20、化与个体化。MDT正是将不同患者分类为不同病种来看待，从而实现多学科合作。胰腺癌的诊治问题绝不是仅依靠单个学科就能完全解决的。围绕胰腺癌外科综合的临床转化研究是虞教授的科研方向。他强调，要实现更好的诊疗效果就必须多学科合作，不能只靠任一学科的单打独斗。外科手术与化疗的紧密配合能更大程度地提升疗效、更精准地筛选患者，因此外科不能离开内科闭门造车。反之，内科若离开了手术，想要单凭化疗使大量患者长存的可能性也是很小的。贴合本次2016PCCA会议"精准规范，协作共赢"的主题，作为外科医生的虞教授并未仅从外科发展单方面入手，而是带来了综合治疗策略的全方位探讨。这也预示着胰腺癌多学科

21、的综合治疗是此次论坛的核心话题，也是未来胰腺癌诊治的主要方向。在报告最后，虞教授对广大有志于胰腺肿瘤研究的工作者提出了寄语：为了攻克这一最为困难最为严峻的肿瘤难关，我们应有勇有谋、遵循规律，始终致力于学科建设之中。有多少胰腺癌患者仍未得到正确治疗？一、直面现状，究竟还有多少胰腺癌患者在错误治疗？当谈到这个话题时，倪教授略显遗憾。“胰腺癌患者当中，真正能在胰腺肿瘤专家手中，靠外科手术解决问题的胰腺肿瘤病人还不到20%。即便是这样，最终真正获得长期生存的病人少之又少。”胰腺的解剖位置隐蔽，毗邻关系复杂。它的左邻右舍遍布血管，如腹主动脉、下腔静脉、肾静脉、门静脉、肠系膜上动、静脉、肠系膜下静脉、结肠

22、中动、静脉等，有许多的血管紧靠或穿插其间。临近的脏器中，前方有胃、横结肠、后方有十二指肠，腹膜后还有大量的神经丛、淋巴结。此外，胰腺肿瘤的早期症状隐匿，缺乏特异性，难以察觉，有的仅表现为上腹隐隐不适，极易为患者和医生忽视。在倪教授诊治的胰腺癌患者中，约有70%-80%的病人曾把上腹不适当作是胃病。也有部分出现黄疸的患者，还被当作胆道结石治疗。部分腹泻症状为主的患者，被错误地当做慢性胆囊炎或慢性结肠炎处理。由于胰腺肿瘤影响到胰腺内分泌功能障碍，可引起胰岛素分泌不足，导致高血糖，被患者以为自己患的是糖尿病。一旦延误诊断，在缺乏临床经验的科室的医生手中，就可能被错误的诊断，进行无效甚至是错误的治疗导

23、致病人不良后果，也让后接手医生陷入治疗困境，这使被称为“癌中之王”的胰腺癌名副其实地成为了生命杀手。然而，希望仍然是存在的。在倪教授的团队长期诊疗经验表明，还是有相当一部分病人能获得较好的治疗。至今部分病人仍和倪教授团队保持密切的联系。胰腺肿瘤手术难度大，并发症迄今不能完全杜绝。曾经有一位胰头癌患者，术后经过顺利，术后九天出院。出院后状态良好，已能半流质饮食。到术后第十一天时由于饮食不当，出现上消化道出血，血压大幅波动，再次急诊入院后大量呕血，病人很快进入休克状态，病情危急。倪教授当机立断，立即组织抢救，边输液边气管插管，送手术室，开腹止血。在以保生命为第一要务的手术中，全面检查了常见的出血部

24、位，最终将出血可能性最大的胰腺残端放置安全套包裹，并在胰管内插管将胰液引出体外。妙用安全套，尽快地结束了手术，最终成功地救活了病人，至今该病人存活了十年多。胰腺癌手术难度较大，能不能顺利切除和手术者的决心与临床经验密切相关。倪教授讲起他对师兄的治疗，至今仍很有感慨。倪教授说这一次手术是从医以来对自己最严峻的考验。手术涉及到的范围广泛，牵涉到的器官众多，有胃、升结肠肝曲、横结肠、全胰、脾脏、胆道、十二指肠和上段空肠。还为病人做了肠系膜上静脉的切除和架桥重建。倪教授几乎为患者重建了一条消化通路。由于手术准备充分，术中操作仔细，局部清扫彻底，患者直到去世时局部手术野肿瘤没有再复发，术后存活了超过了十

25、七个月。虽然胰腺癌总体生存率不高，但经过合理的治疗，还是有一部分病人能存活5年以上甚至20年以上的，如果能够早期发现，正确处理，合理治疗，有望进一步提高生存期。因此，人们仍应看到希望。而生命希望的造就，就需要有患者、家属、社会的共同努力，尤其是要积极开展多学科的综合诊治。“综合治疗需要多学科协作，不光需要胰腺外科和内科、放疗和化疗科医生的合作，还需要有影像学、病理学、内镜、基因检测专家、营养学家、中医师等加入进来，共同协作，互相沟通。”倪教授在采访最后语重心长地向记者提出了他对胰腺癌诊治发展的期许。二、胰腺癌的发病有何规律可循？近年来，胰腺癌在我国大城市、沿海地区的发病率显著上升，究其原因，倪

26、教授作出了如下解释。目前普遍认为吸烟是一个胰腺癌的最重要的致病因素，烟草中有大量的有害物质，可以促进胰腺癌的发生和发展。不良的生活环境也是与胰腺癌直接相关的因素。在城市中，空气污染，空气中漂浮着许多有害颗粒例如PM 2.5，不仅可能与肺癌的发病相关，而且与胰腺癌的发病相关。在边远山区和内地广大农村中的胰腺癌的发病率很低，环境污染外加吸烟的不良习惯，长期吸入不洁净的空气则有可能导致各种恶性肿瘤的发生。此外，城市人群饮食不科学，摄入过多的高脂肪高糖高蛋白，造成营养过剩，而新鲜蔬菜普遍摄入不足。有研究表明，十字花科蔬菜如青菜、卷心菜、花菜、萝卜等含有一种叫去甲基异硫氰酸酯的物质，研究证明它具有抗肿瘤

27、的作用，长期不食蔬菜者可引起体内这种物质的缺乏，进而造成机体抗癌能力的下降。因此应提倡增加新鲜蔬菜得摄入，减少高脂食物，少吃红肉-四条腿的动物如猪、牛、羊的肉，多吃白肉-两条腿和没有腿的动物如鸡鸭鹅等，还有“一条腿”的菌菇类食品。户外运动，尤其是阳光下的有氧运动可以促进体内结合蛋白的合成，它是提高人体免疫力的一个重要因素，有利于抗氧化，间接的也有利于抗肿瘤。长期在室内，尤其在人员众多和烟雾缭绕的活动室内，这些人群应引起高度重视。此外，装修材料中一些有毒物质，包括甲醛、苯、苯酚、重金属，甚至放射性同位素物质等致癌物质都能危害人体健康。易令人忽视的是，口腔龋齿，慢性牙周炎也被认为可能和胰腺癌发病有关。有肿瘤家族史、遗传史，以及有胰腺相关的肿块和局限性炎症的病人也被认为可能是胰腺肿瘤的易感人群。总之，恶性肿瘤的发生是受多重因素影响的。恶劣的环境及人