非小细胞肺癌综合治疗新进展_陆舜

1、非小细胞肺癌综合治疗新进展 Advances in mutimodality therapy of Non-Small cell lung cancer 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆舜 上海市, 200030肺癌为高发肿瘤,其中 75%为非小细胞肺癌(NSCLC 。手术治疗是 NSCLC 的最佳治 疗方法,早期手术切除的 NSCLC 五年生存率 A 期为 67%, B 期 57%, A 期 55%, B 期 39%, A 期 23%。但 NSCLC 被发现时,仅 20%-30%的病例有手术指征,约 65%-70%的病例为不适宜手术的、期患者。即使能够手术,手术后约有 70%的患者发生复发和转

2、 移。 因此要获得肺癌治疗的良好效果, 国内外学者历年来提倡以手术为主的多学科综合治疗。 在今年 5月召开的第 39届 ASCO 年会上, ASCO 主席强调 “几乎所有癌肿均需多学科治疗” , 提出肿瘤内科、 胸外科、 放疗科、病理科、呼吸内科医师需要联合共同为病员诊断治疗才能 有较好结果, 这是病员的权利。 近年来, 随着化疗和分子靶点治疗药物的开发应用以及多学 科治疗模式的发展,肺癌的疗效有了提高,总的五年生存率提高至 15%,与 60年代的 8%比较已小有进步。现就近年 NSCLC 多学科综合治疗内容作一简报,供同道们参考。一、早期非小细胞肺癌术后辅助化疗在早期可切除的非小细胞肺癌的综

3、合治疗上, 很多学者尝试通过术后辅助化疗来提高可 切除的 NSCLC 患者的生存率,但有关术后化疗的结果各家报道不一致。国际中报道的术后 辅助化疗往往病例数不足,用药方法、化疗方案、周期数等也不尽相同, 且不少研究同时包 括、期患者,它们的结果难以说明对早期肺癌术后辅助化疗的作用。 1995年英国 医学杂志(BMJ 报告了 52个随机对照研究(9387例荟萃分析的结果 1,用烷化剂辅助 化疗无益,反而降低 5%的 5年生存率,增加 15%的死亡危险(P=0.005 ;含顺铂辅助化疗 的资料中大都倾向于化疗组有益,可增加 5%的 5年生存率,降低 13%的死亡危险,但结果 没有统计学意义(P=0

4、.08 ,认为根治性 NSCLC 术后无须辅助化疗。上述循证医学的结论是基于 1965年 -1988年肺癌第 1、 2代化疗方案(CAP 、 MAP 、 MOP 、 CAO 等所得出的。近年来广泛应用的第三代化疗方案(健择、泰素、泰素帝、诺 维本与铂类 DDP/CBP联合方案能否提高早期 NSCLC 术后生存率为各国学者所关注,是 临床研究热点之一。 2003年 ASCO 年会法国 Le Chevalier等报告了 IALT (international adjuvant Lung Cancer trial 协作组的研究结果 2。 该研究纳入 33个国家 148个肿瘤中心的 -期行 根治性手术

5、切除的 NSCLC 患者 1867例,研究历时 5年多。将患者随机分为两组,一组在 根治性手术后接受 4个疗程含铂方案(顺铂 +依托泊甙或顺铂 +长春瑞滨或顺铂 +长春碱或顺 铂 +长春地辛化疗,病例数为 932例;另一组作为对照组只接受单纯手术治疗,病例数为 935例。两组患者平均年龄均为 59岁,期、期、期患者的百分比术后化疗组为 36%、 25%、 39%;单纯手术组为 37%、 24%、 39%。随访结果显示,术后化疗组 5年生存率、 5年无 疾病进展生存率、中位生存期、中位疾病无进展时间分别为 44.5%、 39.4%、 50.8月、 40.2月,单纯手术组分别为 40.4%、 34

6、.3%、 44.4月、 30.5月; 术后化疗组 5年生存率和 5年无 疾病进展生存率显著优于单纯手术组 (P<0.03和 P<0.003 。 化疗组毒性相关死亡率为 0.8%。这是目前最大样本的关于术后化疗在 NSCLC 中作用的多中心随机对照研究, 结果首次证实 了 -期根治性手术切除的 NSCLC 行术后化疗可给患者带来有统计学意义的生存优势, 增加了 4.1%的 5年生存率。但本研究中因混有放疗病人,尤其以单纯手术组中百分比高而 备受多国学者争议。对完全手术切除术患者而言,放射治疗是负性生存预后因素 3,有必要 扩大样本进行新的临床随机对照试验。 日本 Tsuboi 等也报

7、告了一项早期 NSCLC 术后辅助化 疗研究结果 4, 979例接受根治性切除术后的期(T1N0M0, T2N0M0 NSCLC (腺癌 患者被随机分为两组, 一组接受口服化疗药物 UFT250 mg/m2/天治疗 2年, 另一组不做任何 治疗。治疗组 5年生存率显著优于对照组(分别为 87.9%与 85.4%, P=0.036 。亚组分析结 果显示,生存获益的主要是 T2N0M0的患者,其治疗和未治疗组 5年生存率分别为 84.9%和 73.5%(P=0.005 ,而 T1N0M0的患者两组之间 5年生存率无显著性差异(P=0.867 。术 后化疗组中度不良反应的发生率为 2.9%。但本研究

8、因化疗为非铂类药物而引起欧美学者 的争议。基于上述两个大样本期临床研究的结果,根治性术后对早期 NSCLC 患者是否需 常规进行辅助化疗有望达成共识。二、局部晚期( A 非小细胞肺癌的术前放化诱导治疗本届 ASCO 年会上美国 Albain 等首次报告了协同化放疗后手术治疗 A 期 NSCLC 期 临床试验(RTOG9309的研究结果 5。 392例 A 期 NSCLC 被随机分为 A 、 B 两组, A 组 201例患者接受两周期 EP 方案化疗(顺铂 50mg/天第 1和第 8天,依托泊甙 50mg/天第 1至第 5天及放疗 45Gy 联合治疗后,行根治性手术切除; B 组 191例患者予

9、同样的化放联 合治疗后继续接受放疗。 A 组 3年生存率、 3年无疾病进展生存率、 3年无疾病进展生存期 分别为 38%、 29%和 14月, B 组分别为 33%、 19.6%、 11.7月;治疗过程中死亡者以 A 组 为多,分别为 14例和 3例。两组疗效比较显示化放疗诱导治疗后手术切除者 3年生存率和 无疾病进展生存率均高于单纯化、放疗者,且 3年无疾病进展生存期显著延长(P=0.02 , 非 PD 者存活率高(P=0.003 。但与此同时,加手术治疗者的与治疗相关的死亡率也显著高 于单纯化、放疗者(P=0.04 ,从而使化放疗加手术治疗患者的总生存率与单纯化、放疗者 相同(中位生存期为

10、 22.1月 :21.7月, P=0.51 。关于术前化放疗加手术治疗 A 期 NSCLC 的随机临床研究尚少, 已有的试验结果与术前新辅助化疗相似, 但化放疗联合的毒性反应比 单纯术前辅助化疗更大, 术后的并发症更多。 今后仍应大力开展多中心合作的期临床试验 以进一步评估术前诱导治疗(化疗或同步化放疗对 A 期 NSCLC 术后生存率的价值,明 确何种诱导方法为最佳以及是否需要包括预防性隆突放疗, 从而规范 A 期 NSCLC 的综合 治疗并改善长期生存。需要指出的是,对于 A 期 NSCLC 而言,化放疗仍是最常用的治疗 方法, 以手术为主的多学科综合治疗可以提高 A 期患者的生存率, 但

11、同时增加了与治疗相 关的毒性反应,且对胸外科医师的手术技巧要求更高。因此临床上应结合每一患者的年龄、 肺功能基础、 体力状况评分及合并症, 选择适合该患者的治疗方案, 不要一味地追求强烈的 多种治疗方法联合应用,避免过度治疗。三、局部晚期( A 非小细胞肺癌的新辅助化疗(newadjuvant chemotherapy A 期 NSCLC 因原发肿瘤侵犯了周围胸内器官、组织和纵隔内淋巴结转移,手术切除 范围广泛且容易残留, 术后早期即可出现复发转移, 长期生存率较低。 此期患者目前多主张 在术前综合应用多种抗肿瘤疗法, 以提高手术切除率, 消灭局部和全身微转移灶, 从而改善 患者的预后。近年来

12、多项随机临床研究结果提示术前新辅助化疗可明显提高术后五年生存 率,欧美国家已将新辅助化疗作为 A 期 NSCLC 的标准治疗,但尚有待进一步积累病例获 得更好的证据。上海市肺部肿瘤领先学科组报告了 211例围术期化疗的随机研究 6,未见术 前化疗的优势, 术前化疗组和单手术组的五年生存率为 31.89%:36.68%, 但 “ T ” 降期和 “ T ”不变组的五年生存率明显高于 “ T ” 升期组, 41.67%:40.51%:11.76%, MST 分别为 48.0月 :37.2月 :22.8月, P=0.03,病变缓解者生存率高于未缓解者,但无统计学意义。周清华等在温哥 华第 10届国际

13、肺癌会议上报告了新辅助化疗后手术治疗期非小细胞肺癌的临床随机对照 试验结果 7。 724例期 NSCLC 被随机分为 A 、 B 两组, A 组 414例患者术前给予二周期 新辅助化疗,在化疗结束后的四周内手术,其中 393例为静脉给药(包括 GP 方案 130例, MVP 方案 68例, EP 方案 67例, CAP 方案 36例, NP 方案 32例, TN 方案 30例, TP 方 案 30例 ,另有 21例行支气管动脉介入化疗, ; B 组 310例患者单纯手术治疗。两组中 N1和 N2的患者接受剂量为 50-55Gy 胸内放疗。 A 组诱导化疗的缓解率 73.43%(304/414

14、,肿 瘤降期 42.75%(177/414 ,病理完全缓解率 14.98%(62/414 。手术全切率 A 组 93.96%, B 组 91.94%。两组患者术中失血、手术并发症和手术相关死亡率未见显著区别。 A 组 1年、 3年、 5年和 10年生存率为 89.35%、 67.46%、 34.39%和 29.34%, B 组分别为 87.53%、 51.54%、 24.19%和 21.64%, A 组长期生存率显著高于 B 组 (P<0.01 。 此项研究结果显示术前新辅助 化疗安全且有效, 可使肿瘤降期, 增加肿瘤完全切除率, 从而改善期非小细胞肺癌的长期 生存率和生活质量。四、不能

15、手术切除的局限晚期 NSCLC (期的综合治疗放化疗联合可提高期 NSCLC 的治疗效果,但毒性仍是关注的问题,至少有 11个随 机临床研究比较了单放疗与化疗加放疗的结果, 其中有 6个证明联合治疗优于单放疗。 一组 包括 22个临床试验共 3033例患者的 Meta 分析显示,与单独放疗相比联合化放疗可使死亡 相关危险度下降 10%(P=0.0006 , 2年和 5年死亡绝对值分别减少 3%和 2%。 Kim 8包括的 一组 101例期 NSCLC 随机分成放疗组(RT 60-65Gy/6-7周和放化组(CT+RT DDP+VP16+VBL x 3继以 60-65Gy/6-7周,结果显示中位

16、生存期:RT 组 8.5月, CT+RT组 13.8月,有统计学差别,对 b 和非鳞癌,化疗的价值更大。化放疗联合治疗的模式主要有 三种, 诱导化疗放疗辅助化疗; 同步放化疗辅助化疗; 诱导化疗同步放化疗 辅助化疗。 诱导和辅助化疗可减少远处转移, 而同步放化疗可增强局部控制。 越来越多的 研究显示同步放化疗患者的总生存率优于序贯化放疗, 但毒性和副作用也最严重, 特别是放 射性食管炎和肺炎。第 10届国际肺癌大会对 LAMP 研究进行了报道,该研究包括 3组, A 组:2周期泰素 (T :200mg/m2 +卡铂 (C :AUC=6 后予胸部放疗 63Gy ; B 组:放疗 63Gy 同时每

17、周予以泰素(45mg/m2 +卡铂(AUC=2 ; C 组:同步放化疗后进行 2周期 T+C化 疗。 三组的中位生存期分别为 13.1月、 12.7月、 16.1月, 但 3度以上食管炎的发生率也以 C 组最多(P=0.0001 。故此研究者认为未来应以同步放化疗作为主要治疗方案,同时也应采 用新的放疗技术如三维适形放疗(3DCRT 以减少副反应。 Morris 9等报道的 2例期非小 细胞肺癌的立体适形放疗和同步化疗的期临床剂量递减试验显示,最大耐受剂量(MTD >86Gy , 1年生存率 79%,显示 3DCRT 能把肺癌放疗总剂量从常规技术的 60Gy 提高到 70-80Gy 是可

18、行的,不会引起严重的急性和后期放射性肺损伤,肿瘤局控率改善,可能提高 生存率。 2003年 ASCO 达成共识的是,同步放化疗是局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方 案, 不能耐受同步放化疗者应接受序贯治疗, 争议之处是诱导化疗和巩固化疗以及超分割放 疗技术的运用。参考文献1. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Canc

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