欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统要求与验证ppt课件

1、欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证吉林省华通制药设备敖庆波feimfeixhotmail吉林省华通制药设备n多效蒸馏水机n纯蒸汽发生器n纯化水制备系统n储存和配制用罐类容器n干净管道工程工艺用水的种类和选用中国药典水的种类n中国CP2019n饮用水：符合生活饮用水规范国家n纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反浸透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。n注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。n无菌注射用水：为注射用水照注射剂消费工艺制备所得。n现实消费中n还有介于其中的其他种类，但根本上以药典水为界限附加其他目的定义中国制药工艺用水选择资料来源：2019版欧盟对工艺用水的分

2、类nPotable Water 饮用水nPurified Water 纯化水nWFI 注射用水欧盟EMEA用水指点nEuropean Medicines Evaluation Agency欧洲药品评价机构，现称欧洲药品局(European Medicines Agency，EMAn关于用水的指点emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf纯化水水质规范注射用水水质规范ISPE 用水选择决策树总结n位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systemsn药品消费n无菌消费-注射用水，n非无菌消费-纯化水，n中药-饮用水，n清洁用水，n初洗

3、-饮用水；n终洗-同药品消费n实验室用水n有GMP要求-同药品消费n没有GMP要求-根据实践需求参数n注射用水n制备方法-蒸馏法n内毒素-0.25EU/mln微生物限制-(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100mln电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25nTOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppbn温度不低于70 n纯化水n微生物限制-(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1mln电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25nTOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppbn分配系统的流速-回水流速不低于1m/s

4、雷诺数10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s参数n纯蒸汽n药典注射用水目的n饱和度或枯燥度不低于0.9金属资料灭菌不低于0.95 n不凝性气体不超越3.5ml/100ml n过热度不超越25Cn可参考的文献nISPE w&snEN285nHTM2019nHTM2031n协会的纯蒸汽可参考的文献nUSP Pure Steam专论nISPE water & steamnEN285nHTM2019nHTM2031n协会的质量储存、分配系统的设计要求总体要求n储存分配系统坚持水质不低于要求的水质规范n易于清洁、操作、维护建造资料n无毒、不反响、不零落、不溶出、不腐蚀n316L、

5、304nPTFE,PVDFn保温不应含氯罐n首选立式n放在制水间，而不是干净区n安装疏水滤芯的除菌空气滤器n热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳n必要时充氮维护，充氮时需经过滤，并留意平安n应能排净n加装适当数量的喷淋球n防止多罐设计换热器n优选双管板构造管壳式换热器、管管换热器n如不用此种构造，应保证干净侧压力高于非干净侧，并建立定期验证机制泵n卫生泵n构造合理，资料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相顺应n例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L资料n应该变频控制，以实现回水流速的要求n最好不安装在线备用泵，假设在线备用建议备用泵低速运转，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换

6、紫外灯UVn有计时器或照度计或两者兼备取决于评价UV有效性的方式n耐温的要求或控制流程的要求n波长254nm空气过滤器n疏水性滤芯nPTFEnPVDFn蒸汽加热或电伴热滤壳防凝水时需求n在位消毒n完好性测试阀门n卫生阀门n纯化水可选蝶阀*、隔膜阀n注射用水可选蝶阀*、隔膜阀n纯蒸汽可选卫生球阀n阀门安装应符合阐明书要求环路系统n管道衔接首选焊接自动氩弧轨迹焊接、其次快卡衔接、再次卫生构造法兰衔接、不运用螺纹衔接n管管对接检测要求焊口10-20%内窥镜检查，*5%X射线。n继续循环，并在回水处装喷淋球n延续的湍流形状，雷诺数大于10000，回水流速1m/sn排净才干:适当的坡度0.5%-1% 、

7、尽能够减少死角2Dn光滑清洁的内部外表形状Ra0.8 0.6，外表钝化n管道应作保温，干净区管道保温层应外被304保温护套，非干净区管道保温层可以不做金属保温护套。n穿越不同干净等级房间需密封环路系统n定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒n维持系统正压、确保系统没有走漏n取样点设置应有代表性n不合格水排放n纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物繁殖n非自净系统如室温系统应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。纯蒸汽的分配系统特殊性n加热、减压、安装干净夹带气水分别器n支撑

8、间距、坡度方向要合理，防止不当的积水n最好主管在运用点的下方，以方便冷凝水的排放n主管假设在运用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返n安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水仪表n回水电导率、TOC、流量计等等n纸式记录仪记录回水电导率、TOCn构造：卫生n资料：相顺应n仪表应在全量程保证精度和可靠性n仪表选择和安装应减小潜在的污染能够n在能够出现工艺不符合要求处安装仪表n安装要按仪表制造商的要求n易接近、易维护控制总体要求n自动化程度适宜企业情况n留意FDA的电子记录电子签名的要求n稳定性、可靠性n与GAMP的符合性控制功能n循环回水水质、分断检测电导率、TOCn储罐液位

9、与制水系统联机n循环温度控制n循环流速控制n用水点开关和温度调理n人机界面的分级密码n兼容性要求n可扩展性要求n等等储存和分配系统例子正压循环流速坡度排净正压空气隔断呼吸器，无走漏排放坡度喷淋温度液位，联机取样取样其他几种分配的方式nISPE引荐9类11种，同时不排斥其他型式，原那么是经过验证n国内药厂常用：普通应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌形状存放，并在制备12小时内运用n注射水冷水点的布置方法n2019版药典附录能够有改动几种分配方案的流程图几个问题n1、如运用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进展消毒，需求设计时思索纯蒸汽发生器的原料水来源问题n建议运用巴氏或臭氧消毒

10、几个问题n2.微生物控制维持系统正压n多种能够n有一定危害且不易发现一个例子？华通和国外的蒸馏水机配有原料水缓冲罐？3 用水量确实定设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day3 用水量确实定使用点使用点编号编号使用量使用量（L/h）最大使最大使用量用量（L/h）用水温用水温度度（）配管配管口径口径使用时间使用时间自动自动/手动手动WFI01500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手动 WFI02500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手动 WFI03500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手动 WFI0

11、4500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手动 WFI05500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手动 WFI06500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手动 WFI07500 1500 20 DN25 13:00-15:00 手动 3 用水量确实定4 系统容量确定n根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量n与药品消费的周期长短有关n储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍n储罐与制水设备的结合能满足顶峰用水量；制水的产能能满足正常用水量n泵的最大流量能满足顶峰用水量+回水流量注射用水制备系统设计要求总体要求n多效蒸馏(或热压式n出水水质符合

12、XX药典要求n详细参数n产水才干XX kg/h XX MPan最大运用蒸汽压力 XX MPan安装有延续不凝性气体排放安装n双管板换热器有交叉污染能够处n出水安装取样口资料要求n主体资料316Ln与注射用水及二次蒸汽接触外表Ra0.8n内外表电解抛光或钝化构造要求n螺旋板分别方式。n水机设计构造必需思索房间高度，冷凝器最高点不超越m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。n冷凝器必需倾斜设计，便于排净冷凝液。n第一效蒸发器应运用双管板构造。n各效预热器应运用双管板构造。n冷凝器应运用双管板构造。构造要求n内部卫生接纳尽能够运用拉伸弯管，无法实现时运用自动焊接。n压力容器的设计必需符合客户方当地的

13、规范。相关的资料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分 n蒸发器筒体必需是法兰衔接设计可装配构造。n一效需求安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。n各效均需安装视镜。构造要求n各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。筒体厚度不低于2mm。n装有丈量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超越设定值时可自动转向排水。n冷凝器装有0.2 um的呼吸器和疏水型滤芯。n支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求。n阀门应与介质的卫生等级相顺应。n阀和主要元件应安装在易于操作和改换零部件的位置。n卫生等级管路L/D3。仪表要求n安装出水电导率仪n安装出水在线TOC分析仪n安装出水温度表n

14、纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度控制要求n自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。n在开场运转阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制n注射用水出温自动控制在85 -95 C。n掉电后应处于什么形状？n有电子记录和电子签名的要求吗？n密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运转n兼容性要求n可扩展性要求n诸如此类纯化水制备系统设计要求总体要求n方案选择n方案概述n出水水质符合XX药典要求n详细参数n产水才干XXXX kg/hn易于清洁、操作、维护常用制纯化水的几种方案n预处置+RO+RO国内“目前常用n预处置+RO+EDI常用n预处置+阴阳离

15、子交换10年前常用n预处置+蒸馏n预处置+RO+EDI+RO同时要求去内毒素的方案之一RO+EDI流程表示图工艺要求n主要配置比如砂滤、碳滤、软化器要求n各主要段的出水水质、量进展限定假设需求抽取其中的水用于特殊用途时，应该思索n取样点设置的要求基于易维护的思索，通常各过滤器级间、RO段、产水处均应设置n在线清洗的要求：可配备在线清洗安装易维护n消毒的要求：化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒为什么多项选择软化而不是加阻垢剂？n阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。n操作容易但有一个重要的缺陷：验证困难n按ISPE的指南，纯水消费中的填加物需求知道有什么成份，并在后续环节证明有

16、效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。n如今一些大型正规阻垢剂消费厂提供NSF美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以参与饮用水中。资料要求n产品水资料316L、其他部分资料304n与RO产品水接触外表Ra0.8n内外表电解抛光或钝化主要元件要求n例：对品牌、型号nROnEDInUV定时、照度、 ？耐温n泵n阀门仪表要求n？SDIn？硬度n？余氯检测n？pHn何处安装电导率仪进水、出水n安装在线TOC分析仪n何处流量计n何处压力n温度表膜进水、巴氏消毒最低温处n纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度控制要求n与

17、储存分配系统的自动联机运转n自动控制产水、低水量循环运转、停顿运转。n自动/手动控制砂滤、碳滤的清洗。n掉电后应处于什么形状？n有电子记录和电子签名的要求吗？n密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运转n兼容性要求n可扩展性要求n诸如此类URS的编写种瓜得瓜，种豆得豆URS用户要求规范n型式不重要，内容非常重要n应对每条要求编号n目的：后续DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟踪n通常是表格方式例：n机械设备部分序号要求必须/期望 供应商确认URS01换热器采用双管板结构必须URS02所有密封圈材质均为聚四氟乙烯 必须主要内容n消费才干n水质目的n设备/系统总体要求n资料要求n机械设

18、备部分n管道部分n仪器仪表部分n控制部分n以后几页前面引见的内容前面引见的内容维护要求n易操作、易维护n如：提供一套维修工具n如：提供两年的易损件备品测试要求n编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实施。验证要求n起草DQ方案。n设计方案经DQ后实施。n担任IQ、OQ的验证方案起草经同意后实施。n起草PQ的验证方案。培训要求n担任对技术管理人员、操作人员、维修人员进展构造原理、性能、操作、清洗、维修、缺点排除等根本知识的培训。文件要求n对于制水系统来说，还应包含PC/PLC自动控制系统GAMP部分n文件应完好、真实、及时、有效、满足验证需求n文件格式要求，电子文件版本要求n提供如下内容但不

19、限于文件n文件目录其它要求n后增的n不易归类的URS普通还有XX章节n引见n概览n方案n公用设备情况n术语n相关文件这些章节主要引见n工程位置n用途、认证种类n方案何时实施n现有或方案提供的公用设备情况n新“三字经n援用或参考的文件n其他URS完善的方法n聘请富于阅历的工程师n聘请富于阅历的第三方咨询、设计机构n请供应商/承包商提供URS范本n集体智慧、头脑风暴n获得主管的支持URS编写本卷须知nURS不可过高nURS不可过低nURS条款防止反复nURS条款不应自相矛盾nURS条款应该易于得到验证nURS生效前必需得到质量部门确实认和同意2个URS实例水系统的DQ、IQ、OQ、PQ过程如何？怎

20、样支持主体设备建造公用系统证书检查偏差处理文件检查图纸检查FAT、SAT回顾材料确认偏差处理文件检查设计审核报警测试偏差处理程序测试性能测试设计确认DQ详细设计安装检查运行检查商务合同设计说明DSP&ID图功能说明FS设备URS项目概念设计项目概念设计安装确认IQ设备清单仪表清单参数清单机械图纸电气图纸安装图纸管道清单报警清单材料表电气清单认证种类水质标准生产能力结构特性材料要求配线图纸电缆清单自控程序界面程序偏差处理粗糙度、蓝点抛光钝化胀接压力试验内窥镜、探伤成形焊接材料材料证明电气集成、配线文件检查设备检查配线检查组装检查仪表校验偏差处理运行确认OQ界面功能操作、维护手册运行记录偏

21、差处理培训验证状态维持性能确认PQFAT & SAT校准操作、清洗、备份恢复SOP安全检查备品备件表面处理控制功能界面要求主要参数公用条件硬件概念软件概念每个Q的步骤四步循环法n方案n方案n实施n偏向处置n报告谋划检查处置实施方案n何时n何地n由何人n做何事方案n用何物n用何种方法和程序n应该获得何种结果接受规范设计确认总体要求n设计文件应完好有效n设计文件应与cGMP相符合n设计文件应与URS相符合n设计文件应与历次沟通结果相符合根本方式n表格方式n要求的技术文件清单n有效性检查结果经过/不经过n备注n关于要求的清单nURSn先期确定的条件n谈判纪要n符合性检查n关于记录方法的规定偏

22、向处置偏向处置n关于什么n偏向问题描画n决议处置/不处置和处置方案n能否圆满处理n有多少分项写多少设计确认验收报告设计确认验收报告n系统标识:XXX系统n关键程度评级：GMPn各方签字确认nDQ方案实例安装确认总体要求nIQ参与人员经培训n文件检查、记录位置n图纸、材质证明检查、记录位置n安装图检查符合开工情况n系统清单须完好n设备、仪表、设备符合预定规范n仪表经校正IQ执行n订单n核对部件和设备清单相符n图纸n核对系统和设备与安装图纸相符n核对系统和PID图纸相符n核对电气电路图n公用设备衔接相符n材质相符IQ执行n光滑检查n仪表n仪表清单相符n校准检查n关键和非关键n控制系统n硬件相符资料清单n电压确认n源代码的硬拷贝IQ执行n文件检查n变卦n工程文件n交付文件n备件清单偏向处置偏向处置n关于什么n偏向问题描画n决议处置/不处置和处置方案n能否圆满处理n有多少分项写多少安装确认验收报告安装确认验收报告n系统标识:XXX系统n关键程度评级：GMPn各方签字确认nIQ方案实例运转确认的条件nIQ曾经圆满完成且IQ报告曾经同意nOQ中用到